第一代TRK抑制剂拉罗替尼关键手性胺中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成工艺研究

拉罗替尼为第一代神经营养因子酪氨酸激酶受体(TRK)抑制剂,具有广谱抗癌效果,但其用药价格非常昂贵,根本原因之一在于其关键手性片段(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的生产成本极高,通过研究新的工艺路线达到降低其生产成本为该药物研发的重要课题。为此,本论文设计了(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的全新合成路线,即以廉价的2,5-二氟甲苯为起始原料,经氧化得到中间体1,经酯化生成中间体2,后经亲核取代、酸解、脱羧和环合一步法得到中间体3,经还原得到消旋化物中间体4,再经化学拆分得到手性胺目标物,总收率为23%,该工艺路线避免了使用昂贵的原材料和试剂如手性诱导试剂、低温和无水无氧环境,更适合(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的产业化。

NTRK基因融合和TRK抑制剂在非小细胞肺癌中的研究进展

肺癌是癌症相关死亡的主要原因之一,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占肺癌全部病例数的80%~85%。大部分NSCLC患者初诊时即为晚期,尽管传统化疗、免疫治疗等取得了显著的进展,其总体预后仍然较差。近年来,随着精准医学的不断进步,新兴靶点及相应药物研究越来越多,使靶向治疗的前景日趋广阔。目前,NTRK基因融合已被证实与多种实体瘤的发生发展密切相关,其在NSCLC中的发生率约为0.2%,且通常不与其它常见致癌驱动基因重叠。研究显示,原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase,TRK)抑制剂在NTRK基因融合阳性的实体瘤中表现出了良好的疗效和安全性,难治性NSCLC患者可从中明显获益。本文就NTRK基因融合和TRK抑制剂在NSCLC中的研究进展进行综述。

TRK抑制剂的研究进展

原肌球蛋白受体激酶(TRK)是蛋白酪氨酸激酶家族的一员,其可对哺乳动物神经系统突触的可塑性进行调节,并在多种肿瘤中表达。对于TRK生理作用的研究相对完全,现有多个TRK抑制剂处于临床研究阶段,其中部分药物(如larotrectinib、entrectinib)已获FDA批准上市,表明TRK抑制剂具有较好的开发前景。本文作者介绍了TRK和NTRK融合蛋白的生物学功能,并对不同类型的TRK小分子抑制剂的开发过程、活性、选择性以及耐药性进行了综述。

Trk激酶抑制剂关键中间体的合成工艺改进

目的开发Trk激酶抑制剂关键中间体—3,5-二氨基-4-氰基-1 H-吡唑的合成新路线。方法以丙二腈为原料,在NaOH的乙腈溶液中与氯甲酸氯乙酯反应,生成2-(1,3-二氧戊环-2-烯)-丙二腈,溶于乙醇,控制反应液温度下滴加浓氨水,反应完成后旋干乙醇,得到的残留物再与水合肼反应,得到目标产物3,5-二氨基-4-氰基-1 H-吡唑。结果与结论与原有的制备方法相比,新路线的合成原料更低廉易得,合成反应也更简单且易控制,无需使用剧毒的氰化物,总收率较高(约18.9%),具有较好的应用前景。

拉罗替尼治疗TRK融合儿童肿瘤中国专家共识

神经营养酪氨酸受体激酶(neurotrophic receptor tyrosine kinase,NTRK)融合在儿童肿瘤的发生率显著高于成人。某些特定瘤种中,如婴儿型纤维肉瘤(infantile fibrosarcoma,IFS)、先天性中胚叶细胞肾瘤(congenital mesoblastic nephroma,CMN)和累及乳腺或唾液腺的分泌性癌,儿童肿瘤患者NTRK基因融合存在高频异常。拉罗替尼(larotrectinib)是一代高选择性口服原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase,TRK)抑制剂,其胶囊剂型和口服液制剂已在中国上市。中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会和中国研究型医院学会基于循证医学证据制定本共识,旨在为中国儿科医师应用拉罗替尼提供规范指导,并为进一步开展相关临床研究提供思路。

原肌球蛋白激酶小分子抑制剂研究进展

原肌球蛋白相关激酶(Tropomyosin-associated kinase,Trk)是一类神经生长因子受体,属于受体酪氨酸激酶一类。Trk家族包含三个高度同源性的原肌球蛋白相关激酶A、B、C(TrkA、TrkB、TrkC)。3个神经营养因子受体酪氨酸激酶基因(neurotrophic receptor tyrosine kinase)融合导致的3个Trk受体结构激活是泛癌种的致癌原因之一。近年来,Trk的小分子抑制剂治疗癌症成为一种新的手段。由于Trk下游通路多样且在各癌种中共享,Trk抑制剂的开发已成为研究热点。本文综述了部分代表性的Trk抑制剂的最新研究进展,并讨论了其分子抑制的机制以及未来的发展方向。

TrkB信号转导通路在肿瘤中的作用

神经营养因子-酪氨酸激酶受体(NT-Trk)信号通路在神经细胞的发育、生长中发挥重要的调控作用。近年来发现Trk还参与了许多恶性肿瘤的发病机制。研究认为TrkB表达与肿瘤生成有关,脑源性生长因子(BDNF)/TrkB信号转导通路激活赋予肿瘤存活、血管生成、化疗耐药和失巢凋亡抑制能力。该文就TrkB信号转导通路在肿瘤中的作用作一综述。

Trk激酶与肿瘤发生的关系及其小分子抑制剂的研究进展

Trk是一类神经生长因子激活的酪氨酸激酶家族,包括Trk A、Trk B和Trk C 3个亚型,分别由NTRK1(neurotrophic receptor tyrosine kinase 1)、NTRK2和NTRK3基因编码。Trk激酶被磷酸化后,能够激活下游信号分子,从而起到调节细胞增殖、分化、代谢、凋亡等作用。NTRK基因可以与其他基因发生融合,导致Trk激酶的高表达或者Trk激酶活性持续升高,最终可能引起癌症的发生。近几年来,Trk激酶的小分子抑制剂作为一种新的癌症治疗手段,进入人们的视线,这些化合物对NTRK基因融合的癌症患者有显著的治疗效果。现总结了Trk激酶的结构及生理功能,以及NTRK基因融合与肿瘤发生的关系;同时列举了10多种近十几年来研究发现的Trk激酶抑制剂,并讨论了其分子抑制的机制以及未来的发展方向。

治疗NTRK融合阳性成人和儿童实体瘤患者新药larotrectinib

larotrectinib是由LOXO Oncology公司和Bayer公司开发的一种新型口服高选择性的原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinases,TRK)抑制剂,通过可逆性与TRK结合,抑制神经营养因子受体激酶(neurotrophic receptor tyrosine kinase,NTRK)基因融合驱动的TRK非配体依赖性组成型激活的实体瘤生长。在临床试验中,larotrectinib在NTRK融合阳性,无已知获得性耐药突变的成人及儿童实体瘤患者中表现较高的总缓解率(overall response rate,ORR),且尚未发现心血管方面的安全隐患。FDA已于2018年11月26日批准larotrectinib在美国上市,是FDA批准的首个通过"篮子试验"的口服小分子靶向抗肿瘤药物。本文对larotrectinib的作用机制、药动学、临床研究、安全性、药物相互作用等进行综述。