云南地区53例先天性高胆红素血症临床特征及UGT1A1基因多态性分析

目的探讨云南地区53例UGT1A1基因突变所致的先天性高胆红素血症(Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征)的临床特征及UGT1A1基因突变特点。方法选取2017年1月至2022年12月间昆明市儿童医院消化内科53例Gilbert综合征(GS组)、Crigler-NajjarⅡ型综合征(CN-2组)患儿的临床数据、UGT1A1基因突变结果,回顾性分析患儿的临床特征、实验室检查结果和基因多态性。结果少数民族患儿均在2组中发病率较高,CN-2组中女性比例比GS高。肝脏系统方面,CN-2组TBil、IDB水平较GS组更高,差异均有统计学意义(P<0.05),GS组肝脏结构正常,CN-2组有3例患者肝胆结构有异常。肝外系统方面,血液系统、糖代谢无异常,血脂、甲状腺功能代谢有异常,GS组有维生素D不足,CN-2组存在维生素A、D缺乏及维生素E水平下降。2组患儿均存在心脏结构异常,但CN-2组较GS组发病率高。在所有患者中,突变频率最高的为发生在5号外显子上的c.1456T>G(32例,60.37%),其次为c.1091C>T(14例,26.42%)、1号外显子c.211G>A(6例,11.32%)和c.1198A>C(4例,7.55%)。c.1456T>G位点突变在GS组和CN-2组的频率分别为69.23%和57.5%(9例和23例),2组间差异无统计学意义(P>0.05)。2组中,其次突变频率较高的为c.1091C>T(4例和10例),2组间差异无统计学意义(P>0.05)。UGT1A1基因单倍型1、3、4在GS组和CN-2组间的频率差异均有统计学意义(P<0.05)。UGT1A1基因的4种主要突变形式,在性别和不同民族间,差异无统计学意义(P>0.05)。结论GS组和CN-2组在肝脏系统、肝外系统的临床表现存在不同,UGT1A1基因突变频率最高的为发生在5号外显子上的c.1456T>G。

结直肠癌患者UGT1A1基因多态性与伊立替康不良反应的相关性研究进展

结直肠癌(CRC)是消化系统中常见的恶性肿瘤,其发病率和死亡率在全球恶性肿瘤中均位列前位。FOLFRIL方案即以伊立替康(CPT-11)为基础的联合化疗方案是晚期结直肠癌患者的标准一线治疗方案,但伊立替康治疗常伴有明显的不良反应,也正是因为这样才导致没有得到大范围的临床应用。通过进一步了解后得到出现这一现象的主要原因在于伊立替康存在活性产物7-乙基10-羟基喜树碱(SN-38)。在人体内,SN-38被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)催化形成其无活性代谢物葡萄糖醛酸苷(SN-38G),通过肾脏和肠道排出体外,以达到解毒的目的。目前已经有相关研究证实UGT1A1基因多态性与伊立替康化疗毒性有关,存在UGT1A1基因突变的患者,其UGTs酶活性减弱,导致SN-38代谢延迟,在患者体内蓄积引发不良反应,影响患者生活质量,更有可能导致抗癌治疗中断和临床死亡。因此在接受伊立替康治疗的患者中,将UGT1A1基因型视为毒性预测因子,并实施个体化治疗策略,避开相关风险,是临床亟待解决的问题。本文将对晚期结直肠癌患者UGT1A1基因多态性与伊立替康不良反应之间的关系进行研究,对国内外文献进行综述。

UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因多态性在结直肠癌患者中的分布调查

目的调查结直肠癌患者UGT1A1基因UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因多态性的分布频率。方法收集我院80例结直肠癌患者外周血标本，提取基因组DNA．PCR扩增UGT1A1基因启动子和第1外显子基因片段，直接测序确定基因型。结果80例结直肠癌患者中．UGT1A1六28位点野生型TA6／6为55例（68．75％），杂合突变型TA6／7基因型22例（27．50％），纯和突变型TA7／7有3例（3．75％）；UGT1A1＊6位点突变型211GG基因型57例（71．25％），211GA基因型22例（27．50％），211AA基因型1例（1．25％）。等位基因出现频率分别为TA6为82．50％．TA7为17．50％．211G为85．00％．211A为15．00％。同时携带TA7和211A等位基因共6例（7．50％）。结论结直肠癌患者中UGT1A1＊6和UGT1A1＊28分布频率均较高，在测定UGT1A1基因多态性时应同时检测这两个突变位点。

Gilbert综合征与UGT1A1基因突变的研究进展

Gilbert综合征(Gilbert syndrome, GS)是一种以反复、轻度高间接胆红素血症为特征的常染色体隐性遗传病,尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶1A1 (uridine diphosphate glucuronosyl transferase 1A1, UGT1A1)基因突变所导致UGT1A1酶的活性降低是Gilbert综合征的主要发病机制。GS诊断主要依据临床表现及实验室检查,在排除溶血及其他肝脏疾病后进行UGT1A1基因检测确诊。UGT1A1的基因突变是确定不明来源的高胆红素血症病因的重要步骤,分子诊断避免了肝穿刺等侵袭性的诊断方法,在疾病早期即可建立正确的治疗程序。除肝脏疾病外,GS患者中UGT1A1基因突变还参与其他多系统疾病的发病及相关药物代谢过程。本文对GS诊治及UGT1A1基因突变与GS关系研究进展进行综述。

UGT1A1基因多态性与小细胞肺癌患者使用伊立替康所致毒性和生存期之间的相关性分析

目的评估使用伊立替康(CPT-11)的小细胞肺癌(SCLC)患者中尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)的多态性与临床结局的关联性。方法观察77例初治SCLC患者接受CPT11-铂双药治疗,评估指标的血液毒性、胃肠道毒性、缓解率和总生存期。使用非扩增荧光原位杂交法检测UGT1A1*28和UGT1A1*6的基因型,分类为纯合野生型、杂合突变体或纯合突变体。结果在77名患者中,UGT1A1*6位点多态性的频率为67名(87.0%)纯合野生型,7名(9.1%)杂合突变型,3名(3.9%)纯合突变体;对于UGT1A1*28,32例(41.6%)纯合野生型,33例(42.9%)杂合突变型,12例(15.5%)纯合突变体。UGT1A1*6存在突变会使严重(≥3级)腹泻和粘膜炎出现的更频繁。在多变量逻辑回归分析中,UGT1A1*6的突变状态是与粘膜炎和严重腹泻相关的唯一变量。UGT1A1*28发生突变的患者OS更好,在多变量Cox比例风险分析中,UGT1A1*28的发生突变与更好的OS独立相关,而无影像学改善、中度/重度吸烟和年龄增加与较差的OS相关。结论在使用CPT-11治疗的SCLC患者中,UGT1A1*6和UGT1A1*28的基因多态性分别与胃肠道毒性增加和OS改善相关。

中国部分地区肿瘤患者UGT1A1*28和UGT1A1*6位点基因多态性分布的差异研究

目的调查我国部分地区肿瘤患者UGT1A1^＊28和UGT1A1^＊6位点基因多态性分布情况,明确二者在肿瘤患者中分布的差异。方法收集2011年8月—2014年4月山东大学附属临沂市人民医院、临沂市肿瘤医院、兰州大学第一附属医院、西安交通大学第一附属医院、西京医院应用伊立替康治疗的住院肿瘤患者241例,均进行了UGT1A1^＊28位点基因多态性检测,其中177例同时进行了UGT1A1^＊6位点基因多态性检测,提取基因组DNA,PCR扩增UGT1A1基因片段,检测UGT1A1^＊28和UGT1A1^＊6位点基因型分布。结果 241例检测UGT1A1^＊28位点基因多态性的患者中,UGT1A1^＊28位点基因启动子区TA序列呈6次重复的野生型（TA6/6）即野生型纯合子180例（74.7%）,TA序列6次和7次重复的杂合突变型（TA6/7）即突变型杂合子56例（23.2%）,TA序列7次重复的纯合突变型（TA7/7）即突变型纯合子5例（2.1%）;177例检测UGT1A1^＊6位点基因多态性的患者中,UGT1A1^＊6位点基因型为野生型（G/G）即野生型纯合子106例（59.9%）,杂合突变型（G/A）即突变型杂合子62例（35.0%）,纯合突变型（A/A）即突变型纯合子9例（5.1%）。UGT1A1^＊28和UGT1A1^＊6位点基因型分布比较,差异有统计学意义（P〈0.05）。不同性别、年龄、肿瘤部位、地区来源肿瘤患者UGT1A1^＊28位点基因型分布比较,差异均无统计学意义（P〉0.05）。不同性别、年龄、地区来源肿瘤患者UGT1A1^＊6位点基因型分布比较,差异均无统计学意义（P〉0.05）;不同肿瘤部位患者UGT1A1^＊6位点基因型分布比较,差异有统计学意义（P〈0.05）。男性、〈40岁、肠道、山东地区、甘肃地区肿瘤患者UGT1A1^＊28与UGT1A1^＊6位点基因型分布比较,差异有统计学意义（P〈0.05）;女性、40~60岁、〉60岁、肺部、胃部、其他部位、陕西地区、其他地区肿瘤患者UGT1A1^＊28与UGT1A1^＊6位点基因型分布比较,差异无统计学意义（P〉0.05）。结论国内肿瘤患者中UGT1A1^＊28和UGT1A1^＊6位点基因野生型纯合子频率均较高,但两位点基因型分布有差异,所以研究UGT1A1基因与伊立替康毒副作用时应联合检测UGT1A1^＊28和UGT1A1^＊6两个突变位点,并且应同时注意患者的性别、年龄、肿瘤部位及地区来源。

UGT1A1基因突变与多例延迟晚发特异性黄疸探索研究

目的 探索研究UGT1A1基因突变与多例延迟晚发特异性黄疸的关系。方法 选取我院2022年2月1日至2023年3月1日期间临床诊断70例迁延性黄疸新生儿为观察组,65例无黄疸新生儿为对照组,采用PCR法检测Gly71Arg位点突变类型,对比两组间等位基因频率差异。结果 两组新生儿基因型分布存在差异(χ^(2)检验,P<0.05),其中突变型观察组占比48.57%(34例)显著高于对照组占比24.62%(16例)(χ^(2)检验,P<0.05);等位基因频率比较中观察组Arg基因频率(29.29%)显著高于对照组(13.85%)(χ^(2)检验,P<0.05);Gilbert综合征发病风险观察组42例(60.00%)显著高于对照组12例(18.46%)(χ^(2)检验,P<0.05);72h后观察组总胆红素均值396.37±79.15μmol/L显著高于对照组总胆红素均值305.21±41.34μmol/L(χ^(2)检验,P<0.05)。结论 UGT1A1基因Gly71Arg点突变及多态性与新生儿延迟晚发特异性黄疸有极为紧密的关联,同时由基因突变引发的Gilbert综合征也会增加新生儿迁延性黄疸的发病风险,故UGT1A1基因多态性研究具有极高的临床价值,对疾病病因寻找,早期预防、早期治疗、早期干预显得非常重要。

5965例中国消化系统肿瘤患者UGT1A1*6和UGT1A1*28基因多态性分布的研究

目的分析中国消化系统肿瘤患者UGT1A1*6和UGT1A1*28基因多态性特点,探讨不同肿瘤患者中基因多态性的差异。方法收集2011年8月至2017年8月在北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科接受治疗的5965例消化系统肿瘤患者外周血,提取基因组DNA,运用Sanger测序法检测UGT1A1*6和UGT1A1*28基因多态性。结果5965例肿瘤患者中,UGT1A1*6基因型为野生型(G/G)患者3748例(62.83%),杂合突变型(G/A)患者1947例(32.64%),纯合突变型(A/A)患者270例(4.53%);UGT1A1*28基因型为野生型(TA6/TA6)患者4553例(76.33%),杂合突变型(TA6/TA7、TA6/TA8、TA6/TA5)患者1341例(22.48%),纯合突变型(TA7/TA7)患者71例(1.19%);UGT1A1*6和UGT1A1*28均野生型者2670例(44.76%),仅携带UGT1A1*6或UGT1A1*28突变者2961例(49.64%),同时携带UGT1A1*6与UGT1A1*28突变者334例(5.60%)。UGT1A1*6或UGT1A1*28不同基因型在胃癌、结直肠癌、食管癌、神经内分泌肿瘤、胰腺癌中的分布差异无统计学意义(P>0.05)。在结直肠癌患者中,年老患者UGT1A1*6纯合突变型比例略高(P=0.035),而在胃癌、食管癌、神经内分泌肿瘤、胰腺癌中,基因分型与患者的性别、年龄等特征均无关(P>0.05)。结论中国一半以上的消化系统肿瘤患者携带UGT1A1*6或UGT1A1*28基因变异,患者用药前进行基因多态性检测,为指导临床用药提供重要依据。

G6PD缺乏与UGT1A1 G71R错义突变对新生儿高胆红素血症的影响

目的 探讨广西环江地区新生儿葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)基因突变类型,以及G6PD缺乏与胆红素-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)基因编码区第1外显子区G71R错义突变对新生儿高胆红素血症严重程度的影响。方法 回顾性分析2013年1月至2016年12月在环江毛南族自治县人民医院因新生儿高胆红素血症住院治疗的150例新生儿的临床资料。采用酶活性测定法检测高胆红素血症新生儿的G6PD酶活性,将其分为G6PD缺乏组(n=40)与对照组(n=110),对新生儿血标本进行全基因组DNA提纯后,将UGT1A1基因编码区第1外显子区进行PCR扩增、凝胶电泳、基因测序,对G6PD缺乏组采用PCR-限制性酶切分析(PCR/REA)明确G6PD基因突变类型,并将结果进行统计学分析。结果 G6PD缺乏组血清总胆红素水平明显高于对照组,差异有统计学意义(t=2.360,P<0.05)。G6PD基因突变类型分别为G1388A(17例)、G1376T(11例)、A95G(5例)、C1024T(4例),有3例未定型。G6PD基因不同突变类型间血清总胆红素水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组在UGT1A1基因编码区第1外显子区存在G71R错义突变,其G71R错义突变等位基因频率分别为16.3%、18.6%。G6PD缺乏组的G71R错义突变基因型分布及等位基因频率与对照组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。两组的UGT1A1 G71R突变型和UGT1A1 G71R野生型血清总胆红素水平比较差异有统计学意义(F=5.584,P<0.05)。G6PD缺乏组+UGT1A1 G71R突变型、G6PD缺乏组+UGT1A1 G71R野生型、对照组+UGT1A1 G71R突变型的血清总胆红素水平均高于对照组+UGT1A1 G71R野生型,差异均有统计学意义(t值分别为3.256、2.801、3.178,P<0.05)。结论 广西环江地区G6PD缺乏常见突变类型为G1388A、G1376T、A95G和C1024T,G6PD基因不同突变类型之间对血清总胆红素水平的影响无差异。G6PD缺乏与UGT1A1 G71R错义突变对该地区新生儿高胆红素血症的严重程度有协同作用。

Gilbert综合征及UGT1A1基因多态性研究进展

Gilbert综合征是一种较为常见的人类遗传代谢性疾病,其特点是排除肝胆疾病及溶血情况下出现的间歇性高间接胆红素血症。UGT1A1基因多态性导致UGT1的活性降低是Gilbert综合征的主要发病机制。Gilbert综合征的诊断主要为排他性诊断,结合基因检测,可避免有创性特殊检查,如肝活检及经内镜胆管造影术。另外,Gilbert综合征及UGT1A1基因多态性在多种疾病发病和药物代谢中发挥着重要的作用,但具体影响及机制目前尚不明确。文章主要就Gilbert综合征的发病机制、诊断、预后以及UGT1A1基因多态性与多种疾病发病和药物代谢之间的关系进行综述。

某三甲医院汉族肿瘤患者UGT1A1基因多态性与伊立替康血液系统不良反应相关性研究

目的:研究上海某三甲医院汉族肿瘤患者UGT1A1*28和UGT1A1*6基因多态性分布,探讨接受伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者UGT1A1*28和UGT1A1*6基因多态性与血液系统不良反应的相关性。方法:收集2018年全年送检于上海市第一人民医院的汉族肿瘤患者167份血液标本,采用原位杂交荧光染色分析技术分析患者UGT1A1*28和UGT1A1*6基因型分布情况,对其中38例使用FOLFIRI化疗方案的转移性结直肠患者的UGT1A1基因多态性与伊立替康血液系统不良反应的相关性进行研究。结果:167例肿瘤患者中,UGT1A1*28野生型(TA6/6)141例(84.43%),杂合突变型(TA6/7)25例(14.97%),纯合突变型(TA7/7)1例(0.6%)。UGT1A1*6野生型(G/G)105例(62.87%),杂合突变型(G/A)56例(33.53%),纯合突变型(A/A)6例(3.59%);且UGT1A1*6在结直肠患者中该基因突变率为41.28%,明显高于其他部位肿瘤(P<0.05)。UGT1A1*6突变型(G/A和A/A)可增加3~4级中性粒细胞减少的风险(P<0.05)。UGT1A1*28突变型(TA6/7和TA7/7)不增加3~4级中性粒细胞减少的风险(P>0.05)。结论:上海某三甲医院汉族肿瘤患者中UGT1A1*28和UGT1A1*6基因突变频率均较高。在采用含伊立替康方案化疗的转移性结直肠癌患者中,UGT1A1*6位点突变型增加了3~4级中性粒细胞减少的风险。

中国人UGT1A1＊28的基因多态性以及与伊立替康毒性和疗效的关系

【目的】研究中国肿瘤患者UGT1A1的基因多态性与伊立替康的化学治疗在进展期消化道肿瘤患者不良反应的发生率和严重程度的关系。【方法】采用PCR法扩增目的基因片段,直接测序法分析UGT1A基因多态性的方法,检测2010年3月至2011年3月在我院住院治疗的317例肿瘤患者UGT1A1基因多态性的分布情况,并对其中44例采用含伊立替康方案化疗的进展期胃肠肿瘤患者,观察并记录化疗中出现的不良反应情况,比较不同基因型患者使用伊立替康后Ⅲ度以上不良反应发生率的差异。【结果】317例恶性肿瘤患者中UGT1A1基因启动子区TA序列6次重复的纯合野生型TA6/6有250例(78.9%);基因型为TA序列6次和7次重复的杂合型TA6/7有59例(18.6%);基因型TA序列7次重复的纯合突变型TA7/7有8例(2.5%)。在44例采用含伊立替康方案化疗的进展期胃肠肿瘤患者中,TA6/6、TA6/7和TA7/7各基因型发生Ⅲ度以上中性粒细胞减少者分别为8.6%、12.5%和100%;发生Ⅲ度以上腹泻者分别为14.3%、12.5%和100%。【结论】中国患者UGT1A1*28多态性频率低,TA7/7纯合变异型患者应用伊立替康化疗发生Ⅲ度以上中性粒细胞减少和腹泻的风险增加,而TA6/7杂合子与TA6/6野生型相似,并不增加患者发生Ⅲ度以上中性粒细胞减少和腹泻的风险,对野生型TA6/6能否通过筛查,选择合适患者适当增加伊立替康剂量以提高疗效,值得临床进一步深入研究。

UGT1A1*28基因多态性与中药预防伊立替康腹泻效果的关系

目的:探讨中药对伊立替康化疗后腹泻的预防作用,同时结合尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1*28(UGT1A1*28)基因多态性进行中药疗效分析。方法:自2011年10月至2013年5月共200例患者被随机分为对照组(单纯化疗)和中药组(化疗联合中药)。全部患者在化疗开始前均接受UGT1A1*28基因多态性的检测。化疗采用标准FOLFIRI方案,中药于化疗前2 d开始服用,至伊立替康化疗后第5天结束。期间记录患者不良反应,并进行疗效评价。结果:200例患者中TA6/6野生基因型144例,非野生基因型56例(TA7/7纯合型12例和TA6/7杂合型44例)。2级以上腹泻者共58例,中药组腹泻发生率较对照组下降14%(22%vs.36%,P=0.029)。除腹泻以外,2级以上呕吐发生率中药组也明显低于对照组(15%vs.27%,P=0.037)。患者总体有效率为37.5%,中药组和对照组相比差异无统计学意义(40%vs.35%,P=0.465)。UGT1A1*28野生基因型患者2级以上腹泻发生率(22.9%vs.44.6%,P=0.002)和呕吐发生率(16.7%vs.23.2%,P=0.016)均低于与非野生基因型患者。在中药治疗组中,非野生基因型与野生型相比,2级以上腹泻发生率(22.2%vs.21.9%,P=0.974)和呕吐发生率(18.5%vs.13.7%,P=0.777)差异无统计学意义。结论:中药可有效预防伊立替康引起的迟发性腹泻,对于UGT1A1*28非野生基因型患者的迟发性腹泻同样具有预防作用。UGT1A1*28基因非野生基因型腹泻发生率明显高于野生基因型,在使用伊立替康治疗前应检测患者的该基因状态。

UGT1A1基因多态性与转移性结直肠癌伊立替康化疗毒性及疗效的关系

目的:探讨UGT1A1*28和UGT1A1*6基因多态性与伊立替康治疗转移性结直肠癌患者的不良反应和疗效之间的关系。方法:外周血中抽提基因组DNA,采用PCR扩增目的基因片段,直接测序法分析2010年4月至2012年3月在我院做基因检测的207例消化道肿瘤患者UGT1A1*28和UGT1A1*6基因多态性的分布情况,并对其中56例采用含伊立替康方案化疗的转移性结直肠癌患者出现的不良反应情况、肿瘤进展时间及化疗疗效进行观察并记录,比较不同基因型患者之间的差异。结果:207例消化道肿瘤患者中,UGT1A1*28位点野生型TA6/6有164例(79.2%),杂合突变型TA6/7有41例(19.8%),纯合突变型TA7/7有2例(1.0%);UGT1A1*6位点野生型G/G有154例(74.4%),杂合突变型G/A有51例(24.6%),纯合突变型A/A有2例(1.0%)。在56例转移性结直肠癌患者中,*6位点突变型(G/A和A/A)可以增加发生3级以上腹泻(38.9%vs 7.9%,P<0.05)和中性粒细胞减少(61.1%vs 29.0%,P<0.05)的风险;*28位点突变型(6/7和7/7)可以增加发生3级以上血小板减少(33.3%vs 2.1%,P<0.05)的风险;肿瘤进展时间和化疗疗效在*28和*6位点各基因型之间差异无统计学意义。结论:在采用含伊立替康方案化疗的转移性结直肠癌患者中,UGT1A1*6位点突变型增加发生3级以上腹泻和中性粒细胞减少的风险;UGT1A1*28位点突变型增加发生3级以上血小板减少的风险。

UGT1A1基因多态性与伊立替康治疗结直肠癌不良反应的关系

背景与目的:尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(uridine diphosphoglucu-ronosyl transferase 1A1,UGTlA1)是伊立替康代谢关键酶,其活性受基因多态性影响显著。本研究探讨结直肠癌患者中,UGT1A1*28和UGT1A1*6基因多态性与伊立替康治疗相关不良反应之间的关系。方法:入组2013年4月—2013年12月于复旦大学附属中山医院肿瘤内科接受治疗的消化道恶性肿瘤患者160例。抽提外周血中基因组DNA,分别采用STR方法和Sanger测序法,检测UGT1A1*28和UGT1A1*6基因型,分析UGT1A1基因多态性分布情况。对其中82例化疗方案中含伊立替康的结直肠癌患者进行随访,记录不良反应发生情况和严重程度,比较不同基因型患者之间的差异。结果:160例消化道肿瘤患者中,UTG1A1*28(启动子TATA盒区域TA重复次数)野生型TA6/6124例(77.5%);杂合子TA6/7 33例(20.5%);纯合子TA7/7 3例(2.0%)。UGT1A1*6位点(211G>A)野生型GG 105例(65.6%),杂合子GA 48例(30.0%);纯合子AA 7例(4.4%)。82例化疗方案中含伊立替康的结直肠癌患者中,*28基因型(TA6/7和TA7/7)显著增加发生3级以上中性粒细胞减少的风险(58.3%vs 0.0%,P<0.001),并增加整体不良反应发生率(76.0%vs 45.6%,P<0.001);*6基因型(GA和AA)、年龄、性别、化疗方案和伊立替康相关不良反应发生无显著相关性。结论:接受伊立替康化疗的结直肠癌患者,UGT1A1*28位点多态性显著增加中性粒细胞减少发生的风险,可预测伊立替康引起的骨髓抑制性不良反应,辅助临床选择合适的化疗方案。

UGT1A1基因多态性与伊立替康安全性和有效性的临床研究

目的：观察57例应用伊立替康治疗进展期消化道肿瘤患者的安全性和有效性。方法：采用全血基因组DNA提取、PCR法扩增目的基因片段，直接测序法分析UGT1A1基因多态性，检测2011年8月至2012年6月在河北医科大学第四医院肿瘤内科住院治疗的57例进展期消化道肿瘤患者应用伊立替康的情况，观察并记录化疗中出现的不良反应以及疗效。结果：57例进展期消化道肿瘤患者中，UGT1A1基因启动子区28位点，TA序列6次重复的纯合野生型TA6／6有43例（75．4％）；基因型为TA序列6次和7次重复的杂合型TA6／7有13例（22．8％）；基因型为TA序列7次重复的纯合突变型TA7／7有1例（1．8％）。UGT1A1基因启动子区6位点野生型G／G有48例（84．2％），杂合突变型吲A有7例（12．3％），纯合突变型A／A有2例（3．5％）。在57例采用含伊立替康方案化疗的进展期消化道肿瘤患者中，UGT1A1基因启动子区28位点，TA6／6、TA6／7和TA7／7野生型和突变型发生3级以上中性粒细胞减少者分别为7．0％、14-3％，发生3级以上腹泻者分31j为9．3％、14．3％，其中纯合突变型仅1例患者，100％的发生率。UGT1A1基因启动子区6位点，G／G、G／A和A／A野生型和突变型发生3级以上中性粒细胞减少者分别为4．2％、55．6％，发生3级以上腹泻者分别为12．5％、44．4％，具有统计学差异。各组之间疗效无统计学差异。结论：患者UGT1A1＋28和UGT1A1＋6多态性分布基本一致，UGT1A1＋6突变型患者应用伊立替康化疗发生3级以上中性粒细胞减少和腹泻的风险增加，而UGT1A1＋28突变型与以上不良反应并无绝对相关性，UGT1A1各基因型之间疗效无明显差异。能否通过对UGT1A1的筛查，选择合适患者安全有效的应用伊立替康，值得临床进一步扩大样本量深入研究。

UGT1A1*28和UGT1A1*6基因多态性与伊立替康不良反应的关系

目的探讨UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因多态性在中国人中的分布，并评价其与伊立替康不良反应之间的关系。方法收集2011年3月－2012年3月在我科住院治疗的158例恶性肿瘤患者的外周血，检测其UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因型，其中132例使用伊立替康方案化疗，比较不同基因型患者的不良反应差异。结果158例中，UGT1A1＊28野生型TA6／6者126例（79．7％），杂合突变型TA6／7者30例（19．O％），纯合突变型TA7／7者2例（1．3％）；64例进行UGT1A1＊6基因检测，G／G野生型40例（62．5％），G／A杂合突变型23例（35．9％），A／A纯合突变型1例（1．6％）。UGT1A1＊28基因突变可增加2～4级迟发性腹泻发生率（TA6／6者15．0％、TA6／7者34．8％、TA7／7者50．0％，P=0．000）；联合UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因型，野生型（TA6／6且G／G）患者发生2～4级迟发性腹泻和3～4级中性粒细胞减少的概率明显低于单点变异型和双点变异型（13．0％、22．2％、100．0％，P=0．004；8．7％、25．9％、66．7％，P=0．045）。结论UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因突变患者使用含伊立替康化疗方案时不良反应发生率较高。与单一检测一个位点相比，联合检测UGT1A1＊28和UGT1A1＊6基因型能更准确地预测伊立替康不良反应。

伊立替康相关不良反应与UGT1A1基因多态性的关系

目的:研究应用伊立替康的不良反应与尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶(UGT)1A1基因TATA盒区域基因多态性的关系。方法:选取2010年10月至2011年8月在我科治疗的患者30例,提取外周血中基因组DNA,测定UGT1A1基因启动子区TATA盒区域中TA序列重复次数;对其中应用伊立替康治疗的23例患者观察相关不良反应,统计分析TA6/TA6、TA6/TA7、TA7/TA7基因型的出现频率及与伊立替康相关不良反应的关系。结果:30例中共检测到UGT1A1纯合子TA6/TA6 23例(76.7%),杂合子TA6/TA7 7例(23.3%),未发现纯合子TA7/TA7型患者。应用伊立替康治疗的患者中杂合子TA6/TA7的Ⅲ-Ⅳ级肠道不良反应发生率高于纯合子TA6/TA6患者(50%vs 6.3%,P<0.05),UGT1A1基因多态性与血液系统毒性未见统计学差异。结论:UGT1A1基因型的检测对伊立替康相关的肠道不良反应有一定预测作用,可为临床制定化疗方案提供参考依据。

安徽地区汉族人群肿瘤患者UGT1A1~* 6基因多态性分布的差异性研究

目的 研究安徽地区汉族人群肿瘤患者UGT1A1*6基因多态性分布情况。方法 选取来自安徽省不同区域222例汉族肿瘤患者血液样本,采用原位杂交荧光染色分析技术检测患者UGT1A1*6基因型。结果 222例汉族肿瘤患者UGT1A1*6基因型具体分布情况为:UGT1A1*6野生型(GG)159例次,占总例次71.62%;突变杂合型(GA)52例次,占总例次23.42%;突变纯合型(AA)11例次,占总例次4.96%。UGT1A1*6突变率为16.67%,且在食道癌患者中该基因突变率为43.75%,在马鞍山及滁州地区患者中基因突变率分别为40.01%和34.62%,均明显高于其他部位肿瘤及地区患者水平(P<0.05)。结论 安徽地区汉族人群肿瘤患者UGT1A1*6突变频率较高,通过UGT1A1*6基因分型,可以预测伊立替康不良反应发生风险,为实施伊立替康个体化治疗提供用药参考。

UGT1A1基因多态性与伊立替康治疗晚期结直肠癌毒性和疗效的关系

目的：探讨UGT1A1＊28/＊6基因多态性与伊立替康治疗晚期结直肠癌的毒性和疗效的关系。方法：选取2011年6月–2013年6月在我科治疗的晚期结直肠癌患者,共计102例,对其进行UGT1A1＊28/＊6基因检测,随访记录患者行伊立替康化疗后的不良反应和近期疗效,比较不同基因型患者之间有无差异。结果：不同UGT1A1＊28/＊6基因型患者中3~4级中性粒细胞减少和迟发性腹泻发生率无显著差异。联合UGT1A1＊28和＊6两位点分析,野生型、单点变异型和双点变异型患者中3~4级中性粒细胞减少发生率逐渐升高,三者有显著差异且升高趋势有统计学意义（4.3%、17.4%、57.1%,P=0.005,趋势检验P=0.002）。UGT1A1＊28基因型对治疗有效率（RR）和疾病控制率（DCR）无显著影响,但UGT1A1＊6基因突变者较野生型者RR、DCR均明显降低（P=0.023,P=0.032）。联合两位点分析,野生型、单点变异型和双点变异型患者RR、DCR均有显著差异（P=0.002,P=0.008）,且DCR降低趋势有统计学意义（95.7%、73.9%、42.9%,趋势检验P=0.001）。结论：在预测伊立替康毒性及疗效时,联合检测UGT1A1＊28/＊6两位点基因较单独检测一个位点更有价值。