去泛素化酶USP1的结构、功能及其抑制剂的研究进展

泛素化是一种维持细胞稳态必不可少的翻译后修饰,通过泛素分子与靶蛋白的连接参与蛋白质功能、定位和转换的调节。去泛素化酶介导的去泛素化为泛素化过程的逆反应,参与泛素的回收、编辑和重排。泛素特异性蛋白酶是最大的去泛素化酶家族,泛素特异性蛋白酶1(USP1)是其中重要的亚型,广泛参与维持基因组完整性、细胞周期和细胞稳态。在多种肿瘤类型中均存在USP1异常表达,因此该靶点受到了广泛关注。目前研发进展最快的小分子USP1抑制剂为KSQ-4279,处于Ⅰ期临床研究阶段;另外ISM3091也已在国内和美国获得新药临床试验批件,即将开展临床试验。该文综述了USP1的结构、调控、生理功能、与肿瘤发生发展的关系以及USP1抑制剂的研究进展。

泛素特异性蛋白酶1抑制剂KSQ-4279的合成

目的合成泛素特异性蛋白酶1(ubiquitin specific protease 1,USP1)抑制剂KSQ-4279。方法以4-甲酰苯甲酸甲酯为起始原料,经环合、N-烷基化、还原、氯代得到2-[4-(氯甲基)苯基]-1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(6);以2,4-二氯嘧啶-5-甲酸甲酯为起始原料,经还原、氧化、卤代、关环得到6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(10);中间体10与6发生N-烷基化后经Suzuki偶联反应得到目标化合物KSQ-4279。结果与结论合成的目标化合物经LC-MS和1H-NMR谱确证,纯度为98.10%(HPLC面积归一化法)。该路线反应条件温和,避免了危险化学试剂的使用,起始原料及催化剂价廉易得,更符合工业化生产要求。