抗痛风双靶标抑制剂研究进展

痛风是由尿酸单钠晶体沉积在关节和非关节结构处引起的常见代谢类疾病。治疗痛风的单靶标药物通常伴有严重不良反应,而双靶标药物具有更好的疗效和更低的毒性,因此开发能够降低体内血清尿酸水平的双靶标抑制剂是近年来抗痛风药物的研究热点。系统综述了具有降尿酸作用双靶标抑制剂及其衍生物的研究进展,为新型抗痛风双靶标药物的研发提供了参考。

新型黄嘌呤氧化酶抑制剂对痛风治疗的研究进展

目的研究黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)抑制剂与痛风治疗的进展。方法从母核结构、分子对接、药物活性、药代动力学等方面对小分子XO抑制剂以及痛风作用机制进行论述。结果在多种XO抑制剂结构类型中,羧酸类和酰胺类对XO的抑制效果显著,活性与托吡司他相当,可以作为今后XO抑制剂设计的重点。结论以期对羧酸类和酰胺类进行进一步的结构优化,发现更优异的XO抑制剂用于痛风治疗。

高尿酸血症药物治疗的研究进展

高尿酸血症属于代谢性疾病,可与高血压、高脂血症、糖尿病等共存,持续的高尿酸血症是导致痛风的直接原因,因此在高尿酸血症的发病早期及时合理地降尿酸,将血尿酸水平控制在合理范围内,对减少痛风的发生尤为关键。高尿酸血症的治疗在西药与中药方面均有应用,西药常见托匹司他、非布司他等,中药则以补肾利湿、健脾化浊、清热化湿等为主要治疗原则,根据患者辨证用药。然而,无论是西药还是中药,其在高尿酸血症的临床治疗中均有应用优势与局限。

金银花中酚酸类和黄酮类成分的黄嘌呤氧化酶抑制活性

建立基于紫外分光光度原理的微孔板筛选方法,用于金银花药材中黄嘌呤氧化酶抑制剂的筛选,并进行抑制活性测定。通过对筛选条件优化,建立了可靠的筛选模型,并对从金银花中分离得到的20个单体化合物进行了筛选,发现8个酚酸类成分和4个黄酮类成分具有黄嘌呤氧化酶抑制活性,其中3,4-二咖啡酰奎宁酸甲酯、槲皮素和木犀草素有很好的活性,其IC50分别为8.36,6.46和2.08μmol/L。筛选结果表明,金银花中黄酮苷元的活性优于黄酮苷,双咖啡酰奎宁酸的活性明显优于单咖啡酰奎宁酸类成分,双咖啡酰奎宁酸甲酯的活性明显优于双咖啡酰奎宁酸,且双咖啡酰奎宁酸的5位取代对化合物的活性贡献最大。

痛风治疗新药——选择性尿酸重吸收抑制剂lesinurad

痛风治疗药物又添新成员。lesinurad新近分别被美国和欧盟药政当局批准上市,用于治疗痛风相关的高尿酸血症。lesinurad是迄今第一个被批准上市的选择性尿酸重吸收抑制剂。长期、持续的血尿酸水平达标治疗是治愈痛风的关键。但是,很多患者使用1种降血尿酸药物并不能使自己的血尿酸水平降至目标值以下或长期控制于目标值以下。在这种情况下,就需联合用药治疗。lesinurad正适用于这些患者,与黄嘌呤氧化酶抑制剂合用可同时达到增加尿酸排泄和减少尿酸生成的作用。

奥拉西坦对急性脑出血患者Hcy、hs-CRP、尿酸、半胱氨酸蛋白酶抑制剂及血脂指标水平的影响

目的探讨奥拉西坦对急性脑出血患者同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、尿酸(UA)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂(Cys C)及血脂指标水平的影响。方法急性脑出血患者98例依据随机数字表法随机分为观察组49例与对照组49例。对照组采用常规治疗,观察组在对照组基础上结合奥拉西坦治疗。2组疗程均为2周。结果观察组治疗后NIHSS评分低于对照组,GCS评分和ADL评分高于对照组(P<0.05);观察组血清Hcy、hs-CRP、Cys C水平治疗后低于对照组,而UA水平高于对照组(P<0.05);观察组TG、TC、LDL-C水平治疗后低于对照组(P<0.05);2组均未见严重不良反应。结论奥拉西坦可通过降低急性脑出血患者Hcy、hs-CRP、Cys C水平,增加UA水平,及改善血脂异常发挥作用,从而改善患者症状。

男性高尿酸血症患者血尿酸与PAI-1和内皮素的关系

目的:探讨中老年男性高尿酸血症患者血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)与内皮素(ET)水平变化,观察高尿酸对血管内皮细胞功能的影响。方法:随机选择35岁以上的男性高尿酸血症患者138例(高尿酸血症,UA组),年龄、地域相匹配的健康者80例为正常对照组。采用酶联免疫吸附双抗体夹心法测定PAI-1,采用放射免疫法测定ET。胰岛素抵抗指数采用稳态模型评估(HOMA-IR)。采用尿酸氧化酶法测定血尿酸。结果:(1)UA组PAI-1、ET水平高于正常对照(均P<0.01)。(2)UA组收缩压、舒张压、腰围与臀围比值、体质量指数与正常对照组相比差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。(3)UA组胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)、空腹血糖、糖负荷后2h血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR均显著高于正常对照组(P<0.05或P<0.01)。(4)UA组高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)低于正常对照组(P<0.05)。(5)在以PAI-1为因变量的逐步回归分析中血尿酸、腰围与臀围比值、HOMA-IR进入回归方程(调整后R2=0.77,P<0.01)。(6)在以ET为因变量的逐步回归分析中,血尿酸、血肌酐、腰围与臀围比值、HOMA-IR进入回归方程(调整后R2=0.70,P<0.01)。结论:高尿酸是血管内皮细胞功能障碍独立的危险因素,降低血尿酸水平有望改善血管内皮细胞功能,减少动脉粥样硬化的发生和发展。

新型尿酸转运蛋白1(URAT1)抑制剂的设计、合成及生物活性研究

根据Ardea Biosciences公司的Ⅲ期临床URAT1抑制剂Lesinuard的结构设计了两类新型化合物,并完成了22个目标化合物的合成及生物活性研究,最终将生物活性最好的化合物([1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-磺酰基]乙酸叔丁酯)确定为URAT1抑制剂的新型先导化合物。

卡格列净治疗2型糖尿病的疗效观察

目的探讨卡格列净治疗2型糖尿病患者的疗效。方法收集2020年9月至2021年5月收治的2型糖尿病患者72例,按随机数字法分为试验组和对照组各36例,分别给予卡格列净或二甲双胍治疗6月,比较两组治疗前后糖化血红蛋白、空腹血糖、腰围、体重、尿酸、血脂、尿量、24小时尿电解质等。结果治疗6月后,两组空腹血糖、糖化血红蛋白均明显下降,组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗6月,试验组体重、体重指数、腰围较基线下降,差异均有统计学意义(P<0.01);但对照组较基线无统计学差异(P>0.05);试验组较对照组体重指数、腰围下降更多,差异有统计学意义(P<0.05)。试验组尿酸(UA)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)较基线改善(P<0.05);对照组LDL-C升高(P<0.05),治疗后试验组UA、LDL-C、TC较对照组低,HDL-C高(P<0.05)。对照组治疗前后尿量及尿电解质变化无统计学意义(P>0.05)。试验组治疗3月时尿量较基线增加,治疗3、6月时尿钠、尿镁及治疗6月时尿磷排泄量增加(P<0.05)。结论卡格列净降糖效果显著,能有效降低体重、减小腰围,降低UA、血脂,可使尿量出现短暂增加,可导致尿钠等尿电解质排泄增加。

尿酸自组装膜对镍缓蚀行为的影响

采用极化曲线和交流阻抗技术研究了尿酸自组装膜对Ni在3%NaCl溶液中的缓蚀行为。结果表明,尿酸属于阳极型缓蚀剂,随着尿酸浓度的变化、组装时间和尿酸溶液pH值的不同,缓蚀效率有所不同。当尿酸浓度为0.8 mmol/L、溶液pH=9.0、组装时间为12 h时电极的腐蚀电流密度最小,缓蚀效率最高,达到95.7%。

痛风药物研究进展

痛风是由高尿酸血症和关节周围的尿酸盐(MSU)晶体沉积引起的病症。综述了用于痛风治疗的相关药物,包括已经在临床上应用的传统药物、正处于临床研究阶段的新药,以及临床前研究阶段的新化合物。为其他研究者在痛风领域的研究提供参考与借鉴。

黄嘌呤氧化酶抑制剂的研究进展

黄嘌呤氧化还原酶(xanthine oxidoreductase,XOD)是一种高度通用的黄素酶,在不同物种之间以及生物各种组织中普遍存在。痛风是由于体内尿酸代谢障碍,导致尿酸水平过高,影响机体的正常运行。抑制黄嘌呤氧化还原酶可以降低尿酸水平,发挥抗高尿酸的作用。现如今临床上用于治疗痛风、高尿酸血症最有效的药物还是黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。本文归纳了黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的药理作用和临床应用,并对近年来已经上市和处于开发阶段的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂进行总结,综述了黄嘌呤氧化还原酶抑制剂的最新进展。

SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病肾病效果及与SUA Smad1蛋白脂蛋白的相关性

目的:观察SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病肾病(Type 2 diabetic nephropathy,T2DN)效果,分析T2DN与血尿酸(Serum uric acid,SUA)、Smad1蛋白、脂蛋白的相关性。方法:回顾性分析本院2020年4月至2022年3月收治的72例T2DN患者的临床资料(研究组),根据患者尿白蛋白排泄率(Urinary albumin excretion rate,UAER),统计早期糖尿病肾病(UAER 30-300mg/24h)、临床糖尿病肾病(UAER>300mg/24h)者例数,连续接受3个月的SGLT2抑制剂治疗(10mg/次,1d/次)后,评估治疗效果及不良反应。另选取同期在本院进行健康体检的54例健康者作为对照组。对比不同人群SUA、Smad1蛋白、脂蛋白的水平,采用Spearman分析上述因子与UAER间的相关性。结果:研究组SUA、Smad1蛋白、脂蛋白水平均高于对照组(P<0.05)。72例T2DN患者经治疗后总有效率为87.50%(63/72),不良反应总发生率为9.72%(7/72)。治疗后,T2DN患者SUA、Smad1蛋白、脂蛋白水平较治疗前降低(P<0.05)。经统计,早期糖尿病肾病组45例,临床糖尿病肾病组27例。治疗前,早期糖尿病肾病组SUA、Smad1蛋白及脂蛋白水平均低于临床糖尿病肾病组(P<0.05)。治疗后,两组患者SUA、Smad1蛋白、脂蛋白水平较治疗前降低,其中早期糖尿病肾病组低于临床糖尿病肾病组(P<0.05)。Spearman分析结果显示:SUA、Smad1蛋白、脂蛋白表达与UAER均呈正相关关系(P<0.001)。结论:SUA、Smad1蛋白、脂蛋白在T2DN患者中呈高表达,经SGLT2抑制剂治疗可降低SUA、Smad1蛋白、脂蛋白的水平,不良反应低。临床通过检测SUA、Smad1蛋白、脂蛋白水平,可反映患者肾损伤程度,对制定治疗方案有一定指导价值。

血尿酸与心功能不全研究进展

近年来血尿酸与心功能不全的关系备受关注。心功能不全患者中常伴有血尿酸水平升高,且升高的血尿酸与心功能不全的发病率及不良预后密切相关。血尿酸对心功能不全的影响存在浓度差异,且受性别、肾功能及利尿剂应用等因素的影响。然而血尿酸对心功能不全影响的具体机制尚未完全阐明,越来越多的观点倾向于黄嘌呤氧化酶(XO)活性增加介导的氧化应激可能较尿酸本身的作用更为重要,所以有临床试验及动物实验分别致力于降尿酸治疗对心功能不全患者不良预后及临床症状影响的研究,其中最受关注的为XO抑制剂别嘌呤醇,然而结果却不尽一致。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙拮抗剂对原发性高血压患者血尿酸水平的影响

目的观察血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AngiotensinⅡreceptor antagonist,ARB)、血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)与钙离子通道拮抗剂(Calcium antagonist,CCB)对高血压患者血尿酸水平的影响。方法入选原发性高血压患者582例,随机分为氯沙坦钾组、替米沙坦组、硝苯地平控释片组、苯磺酸氨氯地平组、培哚普利组、盐酸贝那普利组及对照组,观察患者治疗前及治疗后血尿酸及血压的变化。结果经过8周治疗,与对照组相比,氯沙坦钾组、替米沙坦组、硝苯地平控释片组、培哚普利组、盐酸贝那普利组血尿酸水平均明显下降(P<0.05);与用药前相比,各组患者血压均得到明显控制(P<0.05)。结论对于原发性1~2级高血压患者,ARB类的氯沙坦钾、替米沙坦、ACEI类培哚普利、盐酸贝那普利、CCB类硝苯地平控释片均能降低患者血尿酸水平。

妊娠期高血压疾病患者血清UA、PAI-1水平与血液流变学指标关系

目的:探讨妊娠期高血压患者血清尿酸(UA)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAl-1)水平与血液流变学指标的关系。方法:以2017年2月-2018年2月本院治疗的216例妊娠期高血压患者为观察组,另选取正常妊娠孕妇216例为对照组。比较两组血清UA、PAI-1水平与血液流变学指标及其相关性。结果:观察组UA、PAI-1、全血低切还原黏度(LRV)、血浆黏度(PV)、纤维蛋白原(Fib)水平均低于对照组(P<0.05),两组全血中切还原黏度(MRV)、全血高切还原黏度(HRV)未见差异(P>0.05);UA、PAI-1水平分别与LRV、PV、Fib呈现正相关,且UA、PAI-1、LRV、PV、Fib均为妊娠期高血压患者的独立危险因素(P<0.05)。结论:妊娠期高血压患者血清UA、PAI-1水平与血液流变学指标呈显著相关性。在疾病治疗过程中,可以根据上述指标分析并开展干预治疗,保障母婴安全。

尿酸对人脐静脉内皮细胞增殖及PAI-1分泌的影响

目的探讨尿酸(UA)对人脐静脉内皮细胞(HUVECs)增殖及纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)分泌的影响,以阐明其在动脉粥样硬化发生中的作用。方法用MTT比色法观察不同浓度UA(0、2、4、8、16 mg/dL)作用24 h对HUVECs增殖的影响;用ELISA方法评价不同浓度UA(0、2、4、8、16 mg/dL)作用HUVECs 24 h及8 mg/dLUA作用HUVECs 1、3、6、12、24 h对细胞培养液中PAI-1的影响。结果UA呈剂量依赖性抑制内皮细胞增殖,8、16 mg/dL UA组与对照组(0 mg/dL UA)比较均有统计学意义(P<0.01)。UA诱导HUVECs分泌PAI-1呈浓度依赖性增加,8、16 mg/dL UA组与对照组比较均有统计学意义(P<0.01);UA诱导HUVECs分泌PAI-1亦呈时间依赖性,与1 h比较,3、6、12、24 h均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。结论UA抑制HUVECs增殖,诱导HUVECs分泌PAI-1,这可能与高尿酸血症致动脉粥样硬化作用机制有关。

钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂对2型糖尿病患者血尿酸影响的研究进展

钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂作为一种新型的口服降糖药物,不仅能降低血糖,还能影响人体血尿酸的代谢。本文综述了近年来各种钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂对2型糖尿病患者血尿酸影响的相关研究,并总结了钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂降尿酸的可能机制。

血管紧张素转化酶抑制剂加钙离子拮抗剂联合用药治疗模式对于轻、中度原发性高血压的临床疗效观察及其对血尿酸水平的影响

目的:比较卡托普利与氨氯地平联合用药与氨氯地平单独使用对于轻、中度原发性高血压患者的血压的调控及其血尿酸水平的影响。方法:选取本院门诊轻、中度原发性高血压患者80例进行随机、双盲的临床研究,所有患者经过2周清洗期后随机分为两组,其中联合用药组40例,采用卡托普利25 mg/次,每天2次,加氨氯地平5 mg/d处理;钙拮抗剂组40例,采用氨氯地平5 mg/d处理,为期8周。对比观察治疗前后血压变化情况。采用全自动生化分析仪检测治疗前后患者空腹血尿酸的变化情况。结果:联合用药组治疗4周后,平均坐位舒张压由治疗前的(98±7)mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)下降至(92±8)mm Hg;治疗8周后,平均坐位舒张压为(86±11)mm Hg,治疗后较治疗前显著降低(P<0.05)。钙拮抗剂组,治疗前平均坐位舒张压为(96±8)mm Hg,治疗4周后,平均坐位舒张压为(95±7)mm Hg,与治疗前比较无统计学差异(P>0.05);治疗8周后,平均坐位舒张压为(90±8)mm Hg,较治疗前显著降低(P<0.05)。治疗8周后,两组间平均坐位舒张压下降幅度比较,联合用药组降低更为显著(P<0.05)。联合治疗与钙拮抗剂都能降低患者的血尿酸水平,联合用药组降低程度明显高于钙拮抗剂组(P<0.05)。结论:早期联合用药治疗轻、中度高血压患者,能够很好地控制轻、中度高血压,同时能够更好地发挥对重要脏器的保护作用。

SGLT-2抑制剂辅助降糖治疗对老年2型糖尿病患者尿酸水平及血管内皮功能的影响

目的探讨钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂辅助降糖治疗对老年2型糖尿病(T2DM)患者尿酸水平及血管内皮功能的影响。方法将92例老年T2DM患者随机分为对照组和观察组,各46例。对照组采用常规降糖方案进行治疗,观察组在常规降糖方案基础上给予SGLT-2抑制剂达格列净口服,均治疗3个月(1个疗程)。比较两组患者治疗前后血糖控制相关指标、尿酸排泄相关指标、血管内皮功能指标。记录两组患者治疗期间的药物不良反应发生情况。结果治疗1个疗程后,两组患者空腹血糖水平、餐后2 h血糖(2hPBG)水平、HbA1c水平、臂踝脉搏波传导速度(ba-PWV)、踝臂指数、血尿酸水平均较治疗前降低,血流介导的血管舒张(FMD)功能、24 h尿尿酸(24hUUA)水平、尿酸排泄分数、尿酸清除率均较治疗前提高(均P<0.05)。治疗1个疗程后,观察组空腹血糖水平、2hPBG水平、HbA1c水平、ba-PWV、踝臂指数、血尿酸水平均低于对照组,FMD功能、24hUUA水平、尿酸排泄分数、尿酸清除率均高于对照组(均P<0.05)。两组药物不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论SGLT-2抑制剂辅助降糖治疗可提高老年T2DM患者的血糖控制效果,进一步改善患者的血管内皮功能,并可有效促进尿酸持续排泄以降低血尿酸水平,且安全性较高。