Neurological Disorders Caused by Structural Dysfunction of VANGL2

Background: VANGL2 plays a variety of roles in various cellular processes, including tissue morphogenesis, asymmetric cell division, and nervous system development. There is currently a lack of systematic organization in the development and disease of the nervous system. Purpose: To explore the role of VANGL2 in the development of the nervous system and related diseases. Methods: Literature review and analysis of the role of VANGL2 in the development and disease of the nervous system. Results: VANGL2 defects lead to the development of the nervous system through the misconfiguration of various cells, which affects the development of the cochlea, the conduction of neural signals, and the development of nervous system-related diseases such as Alzheimer’s disease, GBM, Bohling-Opitz syndrome, and hydrocephalus. Conclusions: The VANGL2 gene is essential for nervous system development and its deficiency is linked to severe congenital conditions and various disorders, highlighting the need for more research on treatments for related gene defects.

Dishevelled2和Vangl2蛋白在小鼠腭板发生中的表达及意义

目的探讨Dishevelled2和Vangl2蛋白与小鼠腭发育的关系。方法将24只孕鼠随机分为8组,每组3只,分别于孕13d上午8时(p13d8h,以下同)、p13d14h、p13d22h、p14d8h、p14d14h、p14d22h、p15d8h和p15d22h8个时间点剖宫取胚鼠,常规石蜡切片,采用免疫组织化学及图像分析方法,检测小鼠发生各个时期腭板中Dishevelled2和Vangl2蛋白的分布状况和变化规律。结果两种蛋白在不同发育阶段的小鼠腭板上皮和间充质中均有不同程度的表达。Dishevelled2在腭板上皮和间充质均呈现先上升(p13d8h～p13d22h),而后下降(p13d22h～p14d14h),之后再次上升(p14d14h～p15d22h)的趋势;Vangle2在腭板间充质也呈现先上升(p13d8h～p13d22h),后下降(p13d22h～p14d22h),随后再上升(p14d22h～p15d22h)的趋势,其在上皮中的表达无明显规律。两种蛋白在腭板上皮的表达水平均明显高于其同期间充质的表达水平。结论Dishevelled2蛋白和Vangl2蛋白可能直接或间接地参与小鼠腭板的形态发生过程的调节,并且在此过程中两种蛋白均发生着规律性的时空变化。

Dishevelled2和Vangl2表达与过量维甲酸致昆明小鼠神经管畸形的相关性

目的探讨Dishevelled2和Vangl2蛋白与过量维甲酸致昆明小鼠神经管畸形发生的关系。方法50只昆明孕小鼠随机分为对照组和实验组。孕7.75d时,实验组一次性胃饲30mg/kg致畸量维甲酸(RA),对照组胃饲等量溶剂,服药后4h、18h、42h、66h及90h分别取胚胎,常规石蜡切片,采用原位杂交和免疫组织化学技术,分别检测胚胎神经管组织中Dishevelled2蛋白和Vangl2mRNA及蛋白的表达水平变化。结果两种蛋白均存在于对照组及实验组不同发育阶段的小鼠神经管上皮,且两者的表达变化趋势有所不同。与对照组相比,实验组Dishevelled2蛋白在RA处理18h、42h时表达水平明显降低(P≤0.05),66h时表达升高(P≤0.05),90h时两组表达水平无明显差异;Vangl2mRNA在灌服RA4h、18h时表达水平明显低于对照组(P≤0.05),42h时两组表达水平无明显差异,66h时表达显著高于对照组(P≤0.05)。Vangl2蛋白在RA处理18h、42h时表达显著降低(P≤0.05),66h时两组表达水平无明显差异,90h时表达显著高于对照组(P≤0.05)。结论过量RA可能通过调节Dishevelled2和Vangl2表达干扰正常胚胎神经管的闭合过程。

VANGL2在人hUVEC细胞中初级纤毛装配和解聚的作用

动脉粥样硬化是心血管疾病的主要发病原因。大量研究显示,动脉粥样硬化的形成与内皮细胞的初级纤毛相关。探讨内皮细胞中的初级纤毛装配和解聚的机制,对于揭示动脉粥样硬化的发病机制具有重要的理论和实践意义。目前,作为平面细胞极化(PCP)信号通路的特有组分VANGL平面细胞极性蛋白2(VANGL2)在内皮细胞中与初级纤毛相关的研究甚少。因此,本研究构建VANGL2的慢病毒稳定干扰和过表达人脐静脉内皮细胞(hUVEC)系。从形态学上对初级纤毛分布的情况进行标记,同时用免疫荧光对VANGL2可能相互作用的蛋白质进行共定位检测,并利用免疫印迹进一步对其下游蛋白质蓬乱蛋白(DVL2)、初级纤毛装配相关蛋白质巴特-比德尔综合征8(BBS8)和纤毛内转运系统88(IFT88)、初级纤毛解聚相关蛋白质运动蛋白家族成员2A(KIF2A)和143位点处丝氨酸磷酸化的蓬乱蛋白(pDVL2)进行检测,用免疫共沉淀检测与VANGL2、下游蛋白质DVL2相互作用的蛋白质。结果表明,免疫荧光标记初级纤毛的荧光图显示,过表达VANGL2后初级纤毛数量显著增多(P<0.05),其长度也较其他组更长,其定位方向更倾向于VANGL2富集的位置,并位于初级纤毛的基部。免疫荧光共定位显示,BBS8、IFT88均与VANGL2共定位,在过表达VANGL2组中均呈极性分布,PLK1也与VANGL2存在共定位情况,但整体上PLK1的表达量较低。免疫印迹结果显示,过表达VANGL2时,其下游蛋白质DVL2上调(P<0.01)。同时,初级纤毛解聚相关蛋白质KIF2A也上调(P<0.01)。此外,与初级纤毛解聚途径激活有关的pDVL2下调(P<0.05),初级纤毛装配相关的蛋白质BBS8、IFT88发生上调(P<0.01)。免疫共沉淀结果显示,VANGL2与DVL2存在相互作用关系,且VANGL2和DVL2均与KIF2A相互作用,但DVL2与KIF2A相互作用的程度较强。综上结果表明,VANGL2可能通过上调DVL2并增加DVL2与KIF2A的相互作用而促进初级纤毛的解聚过程。同时,通过下调pDVL2、上调初级纤毛装配相关蛋白质BBS8和IFT88而增加初级纤毛的装配过程。但在过表达VANGL2组中,初级纤毛装配的过程比解聚占优势,两者最终的平衡决定初级纤毛的发生情况,为进一步研究VANGL2在内皮细胞中初级纤毛装配和解聚的机制研究提供见解。

Vangl2及其相关基因与神经管畸形的关系

神经管畸形(neural tube defect,NTD)是指在胚胎发育过程中,神经管不闭合或闭合不全引起的一种出生缺陷,包括无脑儿、脊柱裂、脑膨出等,给家庭和社会带来很大的精神压力和经济负担。NTD是多因素疾病,一般认为是由遗传和环境因素共同作用的结果。之前研究主要集中于叶酸和叶酸代谢通路,近年来,模式动物研究表明平面细胞极化(planar cell polarity,PCP)信号通路对介导神经管闭合期间的汇聚延伸(convergent extension,CE)过程起着重要作用。本文将对PCP信号通路核心基因Vangl2及其相关基因对在NTD发生中所起的作用进行综述,揭示Vangl2在NTD研究中的重要意义。

Vangl2及平面细胞极化信号通路在心脏发育中的作用

平面细胞极化（planar cell polarity，PCP）信号通路负责调控细胞的极性和极化细胞的运动，研究发现Vangl2基因以及PCP信号通路其他基因的突变导致了心脏的异常发育，提示Vang12基因以及此信号通路在心脏发育过程中扮演了重要角色。该文主要阐述Vangl2基因及PCP信号通路在心脏流出道发育中的贡献以及在冠脉形成过程中的作用。

LP小鼠突变基因的定位及鉴定

目的以卷尾突变C57BL/6J小鼠为研究对象,通过微卫星定位以及候选基因测序分析确定突变基因位点。方法将LP小鼠与正常C57BL/6J及C3H小鼠交配,记录了后代中卷尾与正常小鼠的数目,确定卷尾突变表型的遗传模式。微卫星D1Mit113和D1Mit149对突变基因进行了精确定位,确定候选基因。PCR扩增候选基因片段直接测序并进行序列分析。用Fsp BI(Bfa I)内切酶鉴定LP小鼠杂交后代的基因型。结果 LP突变呈单基因不完全显性遗传,在不同的遗传背景中存在表型差异;Vangl2基因编码区1345bp处碱基由C→T。结论 Vangl2基因C→T的突变是一种无义突变,导致蛋白编码提前终止,是引起卷尾突变的原因;杂交LP小鼠后代中未出现纯合子小鼠,证明Vangl2基因突变纯合子致死。

平面细胞极性通路在神经管缺陷中的作用

神经管缺陷(neural tube defects,NTDs)是一种常见的神经发育疾病,发病率约为千分之一。该疾病的发病机制较为复杂,是由遗传因素和环境因素共同决定的。研究发现适量补充叶酸能够降低新生儿NTDs的发病率,但尚没有有效的治疗方法。平面细胞极性(planar cell polarity,PCP)信号通路和汇聚延伸(convergent extension,CE)在神经管闭合过程中具有重要作用,一系列遗传因素调控神经管发育,其中SHROOM3、VANGL2和WNT5A这3个基因在PCP信号通路中不可或缺。本文通过综述SHROOM3、VANGL2和WNT5A的研究现状,阐述PCP信号通路在神经管闭合过程中发挥的作用,也对遗传性NTDs动物模型的研究进行了回顾。

Dishevelled2和Vangle2蛋白在过量维甲酸致昆明小鼠腭裂发生中的表达变化及意义

目的探讨Dishevelled2和Vangl2蛋白在过量维甲酸致昆明小鼠腭裂发生中的作用。方法采用免疫组织化学及图像分析方法,检测维甲酸致畸小鼠(实验组)和相应对照组小鼠腭板中Dishevelled2和Vangl2蛋白的表达状况。结果Dishevelled2在实验组间充质的表达量明显高于相应对照组,在腭板上皮表达量先明显高于而后又明显低于相应对照组;Vangl2在实验组腭板间充质中的表达量先明显高于而后又明显低于相应对照组。结论Dishevelled2在间充质细胞中表达的上调以及在上皮细胞中先上调又明显下调和Vangl2在腭板间充质细胞中表达的先上调后下调可能与维甲酸致昆明小鼠腭裂发生相关。