VTA-NAc通路与抑郁症发病相关性的研究进展

抑郁症是位于全球疾病致死率和致残率前10名的疾病,影响全球大约20%的人的生命安全（〔1,2〕）。抑郁症的核心症状包括持续性的情绪低落、快感缺失、学习记忆等认知功能障碍等（〔3〕）。其中快感缺失被认为是抑郁症的核心症状,但是目前对于快感缺失的发生和发展机制尚不清楚（〔4〕）。中枢神经系统奖赏环路和抑郁症的发病机制有着密切关联,因此奖赏环路在抑郁症发病过程中的作用也日益受到关注。

海洛因成瘾复吸大鼠中脑腹侧被盖区、伏隔核神经元超微结构和全脑多巴胺递质含量变化的研究

目的:模仿人类吸毒成瘾和脱毒治疗的临床实例,建立三个阶段的海洛因成瘾、复吸大鼠模型,对其中脑腹侧被盖区(VTA)、伏隔核(NAc)的超微结构和全脑(不含脑垂体)多巴胺(DA)的含量做动态研究,为深入研究海洛因成瘾复吸神经生物学及戒断治疗等奠定基础。方法:动物设对照组和模型组,三阶段各组大鼠均取VTA、NAc于电镜下观察超微结构改变,并测定各阶段各组大鼠全脑中的DA含量。结果:海洛因成瘾、复吸成瘾大鼠三阶段VTA、NAc神经元出现变性、凋亡、胀亡等超微结构改变,并随复吸次数增加而病变加重。三阶段海洛因成瘾复吸大鼠全脑DA含量均较对照组升高,并随复吸次数增加,DA含量增加幅度呈下降趋势。结论:神经元凋亡是海洛因成瘾、复吸成瘾致脑神经元死亡的主要形式,脑内DA含量变化与神经元超微结构改变出现一致性变化。复吸次数越多,脑损害越重。

海洛因依赖大鼠VTA突触传递可塑性的研究

目的观察海洛因依赖大鼠中脑腹侧被盖区(vental tegment area,VTA)-伏隔核(nucleu accumbens,NAc)突触传递可塑性的变化。方法 SD雄性大鼠40只(180～220 g),随机分成对照组、海洛因依赖组(以下称依赖组)。按剂量递增原则,皮下注射海洛因,2次/d(9:00 am,16:00 pm),连续9 d(首日海洛因剂量3 mg/kg,逐日递增3 mg/kg),第10天用纳络酮催促戒断,确定大鼠海洛因成瘾模型成功建立。对照组按同样方式注射等量0.9%NaCl水溶液。海洛因依赖模型建立后,每天继续给海洛因维持量(27 mg/kg)。按大鼠脑立体定位图谱分别刺激VTA和NAc,并分别在NAc和VTA引导群体峰电位(Population spike,PS)(刺激参数:5 V,200 HZ,波宽300μs)。结果 1)建立的海洛因依赖模型组大鼠催促戒断症状的评分符合成瘾模型评分标准;2)海洛因依赖组分别高频刺激VTA和NAc,并分别在NAc和VTA引导长时程增强(long-term potentiation,LTP),其LTP的PS低于对照组(P<0.05)。结论 1)提示VTA和NAc之间存在着突触传递的通路;2)提示在海洛因的作用下,该通路的突触传递发生了可塑性的变化。

脑奖赏系统研究进展

随着毒品成瘾和停药反应等现象的增多,对其机制的研究也越来越广泛,其中最重要的就是脑奖赏系统,它几乎参与了所有成瘾行为,而中脑腹侧被盖区,伏隔核和多巴胺是该系统最主要的组成部分,本文将对此研究进展作一概述。

Cedemex对吗啡依赖性大鼠不同脑区3种单胺类神经递质的影响

目的:观察Cedemex对吗啡依赖性大鼠不同脑区单胺类神经递质的影响。方法:采用反相高效液相色谱-荧光检测法分别测定大鼠腹侧被盖区(VTA)、海马区、大脑皮层和伏隔核(NAc)共4个脑区的多巴胺(DA),去甲肾上腺素(NE)、及5-羟色胺(5-HT)的含量。结果:吗啡依赖大鼠脑内各区的DA,NE及5-HT等单胺类神经递质发生紊乱,其含量均明显高于正常。Cedemex能够促进吗啡依赖戒断后脑区内DA,NE及5-HT等单胺类神经递质含量趋于正常。结论:单胺类递质(DA,NE,5-HT)在吗啡依赖中可能起重要作用,Cedemex改善吗啡依赖性大鼠脑内单胺类神经递质的含量,可能是Cedemex临床治疗的作用机制之一。

慢性痛伴焦虑小鼠中脑腹侧被盖区向伏隔核及腹侧海马的分支投射

目的:观察小鼠中脑腹侧被盖区(VTA)多巴胺能神经元向伏隔核(NAc)及腹侧海马(vHIP)的分支投射,并为其参与慢性痛伴焦虑信息的传递提供形态学证据。方法:将实验小鼠随机分为慢性痛组(cuff)和假手术组(sham),于术后1、3、7、14 d对小鼠进行机械痛敏检测,于术后7 d采用立体定位注射方法在cuff组小鼠的左侧NAc及vHIP分别注射四甲基罗达明(TMR)和荧光金(FG),于术后14 d对小鼠进行旷场实验(OFT)、高架十字迷宫实验(EPM)检测。结合免疫荧光组织化学染色方法观察慢性痛伴焦虑小鼠中脑VTA内FG/TMR双标神经元,及酪氨酸羟化酶(TH)、FOS蛋白的表达情况。结果:(1)与sham组相比,cuff组小鼠术后第1 d就出现了机械痛阈的降低,并一直持续至第14 d,而且呈现出明显的焦虑样情绪反应;(2)慢性痛伴焦虑小鼠中脑VTA内有部分神经元为FG/TMR双标神经元,大约有(58.19±7.67)%及(76.40±0.67)%的FG/TMR双标神经元分别表达FOS及TH。结论:小鼠中脑VTA内多巴胺能神经元可以同时向NAc及vHIP发出分支投射,其中部分分支投射神经元可能参与了慢性痛伴焦虑信息的传递。

急性吗啡依赖大鼠脑内G_(i2)蛋白的表达

目的研究急性吗啡成瘾后大鼠腹侧背盖区(Ventral tegmental area,VTA)、伏隔核(Nucleus accumbens,NAc)、前额皮质(Prefrontal cortex,PC)、海马(Hippocampus)及去甲肾上腺能神经中枢蓝斑(Locus coeruleus,LC)五个脑区Gi2蛋白的改变,探讨急性吗啡成瘾的可能机制。方法18只SD大鼠随机分为三组,每组6只,分别是急性吗啡成瘾组、急性吗啡戒断组、空白对照组。吗啡成瘾组和戒断组腹腔注射吗啡,直到吗啡成瘾模型建立。戒断组腹腔注射纳络酮5mg/kg,作用30min后断头处死各组大鼠。取出脑组织,进行冰冻切片。用免疫组化技术检测NAc、PC、LC、VTA和Hippocampus五个脑区相对Gi2蛋白水平。结果急性吗啡成瘾组和急性戒断组与空白对照组相比,NAc区Gi2蛋白水平有明显降低(P<0.01),其它脑区则未发现明显的改变。结论急性吗啡成瘾可引起大鼠脑内Gi2蛋白水平发生改变,NAc区Gi2蛋白水平有明显降低,其它脑区则未发现明显的改变。Gi2蛋白水平的改变可能是吗啡耐受和依赖潜在的分子机制。

压力应激韧性的神经机制

抑郁症是最常见的精神疾病之一,其患病人群在不断增长.并且,抑郁症的终生患病率为15%~18%,即大约每5人中就有一个人在其一生中经历过抑郁发作.压力应激作为一种环境因素是抑郁症的主要成因之一.经历了压力应激却没有发展至抑郁症的人群具有压力应激韧性(resilience).探索压力应激韧性的神经机制,对抑郁症在临床上预防和治疗将发挥至关重要的作用.本文主要关注压力应激韧性的神经机制的研究进展,首先简要介绍了压力应激韧性研究中常用的慢性社交挫败应激模型(chronic social defeat stress,CSDS),其次重点对压力应激韧性相关的大脑区域在分子、细胞和神经环路水平上的研究进展进行总结,接下来介绍压力应激韧性的临床前机制研究所带来的临床转化,最后讨论和展望压力应激韧性在未来的研究方向.

延胡索水提物及左旋延胡索乙素抗吗啡条件性位置偏爱效应机制研究和效果比较

目的:研究延胡索水提物及左旋延胡索乙素(L-THP)抗吗啡条件性位置偏爱(CPP)效应的机制并进行效果比较。方法:吗啡剂量递增注射10 d建立大鼠吗啡CPP模型(起始剂量10 mg·kg-1,每天递增10 mg·kg-1,至注射10 d时100mg·kg-1),延胡索水提液2,1,0.5 g·kg-1(分别含L-THP 0.153,0.077,0.038 mg),以及L-THP 3.76,1.88,0.94 mg·kg-1灌胃治疗6 d后,检测大鼠CPP效应,用比色法和免疫组化分别测定其中脑腹侧被盖区-伏核-前额叶皮质(VTA-NAc-PFC)神经环路各脑区内谷氨酸递质含量和NR2B的表达。结果:与生理盐水治疗组比较,延胡索2,1 g·kg-1及L-THP 3.76,1.88 mg·kg-1组大鼠在白箱(吗啡伴药箱)停留时间明显减少(P<0.05或P<0.01),同时VTA,NAc和PFC内谷氨酸含量及NR2B表达均显著降低(P<0.05或P<0.01)。结论:延胡索与L-THP均能加速吗啡CPP效应的消退,逆转VTA-NAc-PFC神经环路中升高的谷氨酸含量和下调NR2B的表达,可能是二者加速吗啡CPP效应消退的机制之一;含1倍量L-THP单体的延胡索中药不但在抑制吗啡CPP行为学方面相当于单独应用约24倍L-THP单体的效果,而且,在对VTA-NAc-PFC环路中谷氨酸递质和NR2B的药理作用机制方面也具有很大的相似性。

延胡索及L-THP对吗啡条件性位置偏爱大鼠奖赏环路多巴胺系统的影响及比较

目的:研究延胡索及左旋延胡索乙素(L-THP)对吗啡条件性位置偏爱(CPP)模型大鼠奖赏环路各脑区多巴胺递质与D2受体的影响及比较。方法:吗啡剂量递增颈背部皮下注射CPP训练10 d(起始剂量10 mg·kg-1,每天递增10 mg·kg-1,至注射10 d时为100 mg·kg-1),末次训练后48 h CPP检测确认模型建立成功,即日(12 d)延胡索水提液2,1,0.5 g·kg-1(分别含L-THP 0.153,0.077,0.038 mg),以及L-THP 3.76,1.88,0.94 mg·kg-1灌胃治疗,共6 d,第18天再次CPP检测,次日取材用高效液相法测定其中脑腹侧被盖区-伏核-前额叶皮质(VTA-NAc-PFC)奖赏神经环路各脑区多巴胺递质含量,免疫组化和Western blotting检测D2受体的表达。结果:与生理盐水治疗组比较,延胡索2,1 g·kg-1,以及L-THP 3.76,1.88 mg·kg-1组大鼠在白箱(吗啡伴药箱)停留时间明显减少(P<0.01或P<0.05),同时VTA,NAc和PFC内多巴胺含量降低,D2受体表达显著增加(P<0.01或P<0.05)。结论:下调奖赏神经环路中升高的多巴胺含量和上调D2受体的表达,可能是延胡索与L-THP加速吗啡CPP效应消退的机制之一;对于抑制吗啡CPP效应以及对多巴胺系统的影响,含1倍量L-THP单体的延胡索中药相当于单独应用约24倍L-THP单体的效果。

疏肝和胃汤对抑郁模型大鼠PFC-NAc-VTA神经环路DA含量的影响

目的:观察疏肝和胃汤对抑郁模型大鼠脑部前额叶皮层(PFC)-伏隔核(NAc)-腹侧被盖区(VTA)神经环路多巴胺(DA)含量的影响,探讨疏肝和胃汤的抗抑郁作用机制。方法:120只大鼠随机分成空白组,模型组,疏肝和胃汤低、中、高剂量组,氟西汀组,每组20只,慢性不可预知性温和应激结合孤养法制作抑郁大鼠模型,共计造模4周后,疏肝和胃汤低、中、高剂量组分别予3.67、7.34、14.68g·kg-1·d-1给药,氟西汀组按1.58mg·kg-1·d-1给药,空白组及模型组给予等体积0.9%氯化钠溶液,每天灌胃1次,共计7d。在第5周结束后,根据大鼠脑立体定位图取大鼠脑PFC区、NAc区及VTA区组织,采用高效液相色谱法检测各脑区DA的含量。结果:与空白组比较,模型组大鼠PFC区、NAc区及VTA区DA含量均明显降低(P<0.01);治疗1周后,疏肝和胃汤中、高剂量组及氟西汀组大鼠PFC区DA含量升高,疏肝和胃汤各剂量组及氟西汀组NAc区DA含量升高,疏肝和胃汤低、中剂量组及氟西汀组大鼠VTA区DA含量升高,与模型组比较均有显著性差异(P<0.05,P<0.01);其中,PFC区疏肝和胃汤高剂量组与氟西汀组比较,NAc区疏肝和胃汤中剂量组与氟西汀组比较,无显著性差异,而VTA区疏肝和胃汤低、中剂量组与氟西汀组比较,差异有统计学意义(P<0.01)。结论:疏肝和胃汤可能是通过增加PFC区、NAc区及VTA区DA的表达,整体调节PFC-NAc-VTA神经环路中DA的含量,达到改善抑郁样行为的作用。

基于抑郁症PFC-NAc-VTA神经环路与摄食相关信号的中枢外周效应观察“肝郁犯胃”发生机制

中医认为肝郁日久,影响及胃,形成肝郁犯胃证;抑郁症常常引起胃肠动力障碍。在病因、临床表现及治疗方面,中医肝郁与抑郁症前额叶皮层(PFC)-伏隔核(NAc)-腹侧被盖区(VTA)神经环路相互投射失调导致的快感缺失相似;中医肝郁犯胃与抑郁症导致胃饥饿素等摄食相关信号变化及胃动力障碍相似。因此,文章以该相似性为切入点,从抑郁症PFC-NAc-VTA神经环路与摄食相关信号的中枢外周效应观察"肝郁犯胃"的发生机制,将为揭示"肝郁犯胃"的神经-内分泌机制,治疗肝郁犯胃证提供实验依据,并为深入研究中医脏腑疾病之间的相互传变奠定基础。