S1PR3特异性激动肽GPS-725.017对小鼠急性肺损伤的作用研究

目的设计新型S1PR3特异性激动剂GPS-725.017,并研究其通过促进巨噬细胞对细菌的清除能力,保护急性肺损伤(acute lung injury,ALI)的作用。方法以来源于S1PR3受体胞内区段的短肽为母核结构,在其N末端修饰正亮氨酸(norleucine,Nle)和肉豆蔻酸(myristic acid,myr),命名为GPS-725.017。实验小鼠分为假手术组、溶剂组和GPS-725.017治疗组,每组5或10只,各组气管内注射5×10^(6) CFU(colony forming unit)大肠杆菌诱导急性肺损伤,GPS-725.017治疗组按10 mg/kg剂量给予GPS-725.017治疗。观察各组小鼠48 h生存率;造模5 h后,检测外周血及肺脏细菌负荷及炎性因子,Western blot法测定肺泡巨噬细胞内Vps34蛋白含量;造模12 h后,取肺组织进行H&E染色,并病理学评分。结果与溶剂组相比,GPS-725.017治疗组小鼠生存率显著提高(P<0.01),血液、肺泡灌洗液细菌CFU低于溶剂组(P<0.001),血液、肺泡灌洗液中的TNF-α、IL-1β水平显著低于溶剂组(P<0.001),肺泡巨噬细胞内Vps34蛋白表达水平明显高于溶剂组(P<0.01),治疗组肺脏病理学损伤较溶剂组明显减轻(P<0.001)。结论S1PR3特异性激动剂GPS-725.017可以特异性激动肺泡巨噬细胞膜上S1PR3受体,上调胞内Vps34蛋白表达水平,从而促进肺泡巨噬细胞清除细菌,明显减轻ALI小鼠的肺部损伤程度,显著提高ALI小鼠的生存率。