双酚A(BPA)暴露对WHHL家兔糖类和脂类代谢的影响

为利用和人类更为接近的动物模型来研究在高脂血症条件下,BPA暴露是否能促进脂类和糖类代谢异常,并探索潜在的毒性效应机制,选取渡边可遗传高脂血症家兔(WHHL)模型,通过灌胃的方式将其暴露于400μg·kg-1体重的BPA溶液长达12周。在持续暴露第8周,检测了在空腹状态下,家兔血浆中葡萄糖、胰岛素和脂肪含量的变化,并根据所得结果进行了静脉注射胰岛素耐受试验(IVTT)。在暴露第12周,同样对空腹状态下,家兔血浆中的葡萄糖,胰岛素和脂肪含量进行了检测,并测量了血压和心率。然后,将所有的家兔进行解剖,通过苏木精-伊红(HE)及糖原(PAS)染色分别对心脏和肝脏部位的脂肪及糖原蓄积情况进行了病理学切片分析。同时,检测了肝脏中与脂类和糖类代谢相关基因在m RNA水平上的表达变化。结果显示,BPA暴露8周后促使WHHL家兔发生了胰岛素抵抗现象,导致第12周血糖及胰岛素含量升高,同时也促进了高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及游离脂肪酸(NEFA)含量的上升。BPA暴露第12周,暴露组WHHL家兔的冠状动脉粥样硬化损伤程度未发生明显增加,但心肌细胞发生了肿胀,胞质中出现了脂肪的蓄积,同时伴随着心律失常。肝脏重量发生增加,肝细胞中同时出现了脂肪和糖原的蓄积现象,相关基因的表达发生了显著上调。研究结果表明,BPA持续暴露可促进WHHL家兔发生脂类和糖类代谢异常,其毒性效应机制可能和胰岛素抵抗及相关基因的异常表达有关。

WHHL家兔在心血管疾病研究的应用

遗传性高血脂(WHHL)家兔为单基因隐性突变,造成细胞膜低密度脂蛋白受体缺乏,引起肝脏对低密度脂蛋白的清除延迟,血浆胆固醇水平升高,能够自发形成高胆固醇血症。在此基础上,经过选择性培育,选择出易发生冠状动脉粥样硬化的WHHL家兔,其血浆低密度脂蛋白水平更高,并形成了与人类相似的典型的冠状动脉粥样斑块;WHHL家兔形成易损斑块发生致命性的心肌梗死〔1〕,此家兔为WHHLMI家兔。

载脂蛋白(a)促进表达人apo(a)基因的WHHL转基因家兔产生复合动脉粥样硬化

目的:研究载脂蛋白(a)[apo(a)]对表达人apo(a)基因的WHHL转基因家免动脉粥样硬化的影响。方法:制备表达人apo(a)的WHHL转基因家兔,比较WHHL转基因家兔与WHHL非转基因家兔的动脉粥样硬化病变程度及病变特点。结果:WHHL转基因家兔血浆中apo(a)浓度大约为150 mg·L-1,血浆脂质水平与WHHL非转基因兔相近。WHHL转基因家兔的病变以纤维斑块和粥样变即复合病变为主,而非转基因家兔的病变则大多为脂肪条纹。兔疫组化研究结果表明转基因WHHL家兔的病变中的纤维帽主要由平滑肌细胞构成,病变的坏死灶内含有大量的有巨噬细胞衍变而来的泡沫细胞。apo(a)主要沉积在平滑肌比较丰富的区域,另一个比较明显的特征是转基因家兔的病变内有大量钙化形成,而在非转基因家兔体内则几乎没有。结论:apo(a)促进表达人apo(a)基因的WHHL转基因家兔产生复合动脉粥样硬化。