平面细胞极性通路核心基因与神经管畸形的相关性

对平面细胞极性(planar cell polarity,PCP)信号通路中6种核心蛋白质(Frizzled、Flamingo、Vangl、Dishevelled、Prickle及Diego)的基本结构、在神经管畸形发生过程中的作用以及在人类神经管畸形患者中发现的相关突变位点的研究现状进行了综述.研究表明,接受Wnt信号通路刺激后这6个蛋白结合形成不对称性分布的膜复合物,经下游Rho/Rac信号通路来共同决定神经元的平面细胞极性及神经管的闭合.目前已在Frizzled、Vangl、Flamingo及Prickle 4个基因中发现了多个特异性错义突变,在Dishevelled基因中发现有SNP位点改变,Diego基因在神经管畸形中的突变不明.未来研究应在阐明核心基因与环境因素如何互作、核心基因SNP位点或突变如何影响其蛋白功能,从而参与神经管畸形发生方面进行突破.

先天性巨结肠患儿平面细胞极性通路核心基因的突变筛查

目的探讨平面细胞极性(PCP)信号通路核心基因突变在人类先天性巨结肠(HSCR)疾病发生中的作用。方法收集83例HSCR患儿外周血,提取基因组DNA,对PCP通路的核心基因(CELSR3、FZD3、VANGL1、VANGL2、PRICKLE1、PRICKLE2、DVL1、DVL2)进行目标区域捕获及二代测序,针对检出的可疑致病性突变进行PCR扩增及Sanger测序验证,通过Gene Tool软件及生物信息学网站进行数据分析。结果 83例患儿中,9例患儿存在PCP通路核心基因突变,阳性率为10.8%,突变的核心基因分别为:CELSR3基因c.7724A>G(H2575R)、c.6613G>A(A2205T)、c.1961C>T(T654M)、c.2230G>A(V744M)和c.8615C>G(A2872G);PRICKLE1基因c.113C>T(P38L)和c.797C>T(T266I);DVL2基因c.319C>T(R107W)和c.1276G>T(V426L),数据分析提示上述突变为有害突变。结论 PCP通路核心基因突变导致的编码蛋白功能异常可能参与了HSCR疾病的发生。

平面细胞极性通路在神经管缺陷中的作用

神经管缺陷(neural tube defects,NTDs)是一种常见的神经发育疾病,发病率约为千分之一。该疾病的发病机制较为复杂,是由遗传因素和环境因素共同决定的。研究发现适量补充叶酸能够降低新生儿NTDs的发病率,但尚没有有效的治疗方法。平面细胞极性(planar cell polarity,PCP)信号通路和汇聚延伸(convergent extension,CE)在神经管闭合过程中具有重要作用,一系列遗传因素调控神经管发育,其中SHROOM3、VANGL2和WNT5A这3个基因在PCP信号通路中不可或缺。本文通过综述SHROOM3、VANGL2和WNT5A的研究现状,阐述PCP信号通路在神经管闭合过程中发挥的作用,也对遗传性NTDs动物模型的研究进行了回顾。

Wnt信号通路与神经管畸形关联性研究进展

神经管畸形是一种常见的神经发育疾病,其分为开放型和闭合型两大类,以无脑畸形、脑膨出和颅脊柱裂为主要症状。Wnt信号通路与神经系统疾病发生的关系是近年来较热门的研究领域。Wnt信号通路包括Wnt/β-catenin通路、平面细胞极性通路、Wnt/Ca^(2+)通路,其在神经管发育过程中发挥着重要的作用。本文综述了Wnt信号通路的研究现状,阐述了Wnt信号通路在神经管闭合过程中发挥的作用,为开发防治神经管畸形相关药物提供思路。

平面细胞极性在晶状体发育中的作用

晶状体发育是一个复杂的生物学过程,受多种信号分子及其构成的通路网络调控。近年研究发现,平面细胞极性(PCP)信号通路在晶状体发育过程中起重要作用,是形成晶状体正常透明度和形态的基础。PCP的深入研究为临床治疗先天性白内障提供了指导意义,同时更是有望成为完善再生晶状体的新干预靶点。本文结合目前该领域研究进展就PCP在晶状体的发育过程中的作用进行详细综述。

基于Wnt/PCP通路HSG过表达对慢性阻塞性肺疾病模型大鼠气道重建的作用机制研究

目的分析细胞增殖抑制基因(HSG)对慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠气道重建的作用及对Wnt/平面细胞极性(PCP)通路的影响。方法取40只SD大鼠气道内注射脂多糖联合烟熏法,建立COPD模型,随机分为模型组、过表达组、空载组、Wnt/PCP抑制组,每组10只。另取10只健康大鼠为对照组。对比各组肺功能指标;酶联免疫吸附法(ELISA)检测肺泡灌洗液(BALF)中PDGF、TGF-β1、MMP-9水平;HE染色观察肺组织病理变化;组织块贴壁法培养大鼠气道成纤维细胞;实时荧光定量PCR及Western blot检测各组成纤维细胞HSG、Wnt、RhoA、JNK mRNA及蛋白表达情况。结果HSG过表达后,与模型组和空载组比较,过表达组气道阻力减小,肺顺应性、PEF升高,PDGF、TGF-β1、MMP-9水平降低(P<0.05),与Wnt/PCP抑制组比较差异无统计学意义(P>0.05)。HE染色显示,过表达组病理改变较模型组与空载组轻,与Wnt/PCP抑制组相当。与模型组、空载组和Wnt/PCP抑制组比较,过表达组成纤维细胞中HSG mRNA及蛋白相对表达量升高(P<0.05);与模型组、空载组比较,过表达组Wnt7a、RhoA mRNA和蛋白相对表达量及p-JNK/JNK降低(P<0.05),与Wnt/PCP抑制组比较升高(P<0.05)。结论HSG过表达可改善COPD大鼠肺功能,延缓病理变化,抑制气道重建,其机制可能与抑制Wnt/PCP通路的激活有关。

PCP通路调节平面细胞极性的建立

平面细胞极性(planar cell polarity,PCP)的建立是胚胎发育过程中的一个关键环节。PCP通路在进化上高度保守,包括"核心"PCP通路和"Ds/Ft"PCP通路,两者共同调节平面细胞极性的建立,导致细胞发生汇聚延伸(convergent extension,CE)运动和定向的细胞分裂(oriented cell division,OCD)。PCP通路的正确激活以及正常的细胞结构需要PCP蛋白的不对称性分布,由Wnt蛋白和Ft-Ds-Fj系统提供极性信号,激活下游效应器而产生。本文综述了PCP通路在平面细胞极性建立过程中的作用及分子机制,旨在为胚胎发育相关疾病积累理论基础。

WNT5B基因与人类神经管畸形(NTDs)的相关性

目的探讨WNT5B基因序列变异与人类神经管畸形(neural tube defects,NTDs)发生的相关性。方法应用PCR-Sequencing和SNaPshot技术在163例NTDs患者和357例对照人群中进行WNT5B基因突变扫描和关联分析。结果在NTDs患者的WNT5B基因中共检测到3个新发现的序列变异位点:c.-57-123G>A、c.622-38G>A和c.622-99C>T。其中,c.-57-123G>A位点变异在357例对照人群中未检测到,其为NTDs患者所特有的变异位点。对rs2270036(c.329-16T>C)、rs6489313(c.329-84G>A)和rs58317077(c.329-122T>C)这3个SNP位点的关联分析结果表明:在显性遗传模式下,rs58317077位点的C等位基因与NTDs的发生显著相关,携带C/C或C/T基因型的个体的患病风险是携带T/T基因型的个体的1.62倍(OR=1.62,95%CI=1.05～2.52,P=0.028);生物信息学预测结果表明:rs58317077位点的C等位基因会改变转录因子NF-kap和MZF1对该区域的结合。结论 c.-57-123G>A和rs58317077位点的C等位基因是人类NTDs发生的遗传性风险因子。

非经典Wnt信号通路在骨发育和骨代谢中的作用

非经典Wnt信号通路主要包括Wnt-平面细胞极性通路（Wnt-PCP pathway）和Wnt-钙离子通路（Wnt-Ca2＋ pathway）.非经典Wnt信号通路在骨发育和骨代谢中的作用广泛,可以调控骨髓间充质干细胞（BMSCs）的生长发育;调节膜内成骨、软骨内成骨和肢体形态发育;调控骨吸收和骨形成;并与一些病理性代谢密切相关.本文拟对其作用、特点和研究现状作一综述.

DEP结构域的结构与功能

DEP结构域首次在Dishevelled、EGL-10和Pleckstrin三种蛋白质中发现,是一个高度保守的蛋白结构域。过去20年的研究表明,DEP结构域存在于许多信号蛋白中,并参与了信号转导、细胞极性确立和小分子信号激活等生命活动过程,特别是在GPCR信号转导和Wnt信号通路中起着至关重要的作用。本文将结合最新研究进展,以及通过生物信息学的数据挖掘,对DEP结构域的结构和功能进行简要概述。

神经管缺陷与Dishevelled基因表达的关系

神经管缺陷是复杂的多基因疾病,是中枢神经系统最常见的先天畸形。虽然其发病机制尚不清楚,但是研究已证实遗传因素与其发病具有相关性。本文将着重对Dishevelled基因细胞信号通路在神经管发育、神经管缺陷发病机制中的作用及有关Dishevelled基因的研究进展进行阐述。