X连锁慢性肉芽肿病12例临床分析

目的探讨X连锁慢性肉芽肿病(X-CGD)患儿的临床表现及实验室检查特点。方法总结12例经CYBB基因序列分析诊断为X-CGD患儿的临床资料,检测X-CGD患儿及家系成员中性粒细胞氧化功能。结果 12例患儿均为男性,平均起病年龄4.08个月,平均诊断年龄2岁。12例患儿均有反复肺炎,结核感染7例,淋巴结炎6例,反复腹泻6例,溃疡性口腔炎5例,肛周脓肿3例。均有生长发育延迟。血清IgG、IgA及IgM均升高9例。四唑氮蓝试验(NBT)和中性粒细胞氧化功能均显著下降。6例(50%)患儿死亡。大多患儿影像学检查提示有肺部、肝内肉芽肿形成;3例患儿有家族史。结论 X-CGD起病早,诊断较晚,病死率高;以肺部感染为主要表现,结核感染率高。中性粒细胞呼吸暴发试验有助于X-CGD临床诊断,CYBB基因序列分析可提高诊断准确性。

儿童X连锁慢性肉芽肿病临床特点和CYBB基因突变分析

目的了解X连锁慢性肉芽肿病患儿的临床特点及基因突变类型。方法观察X连锁慢性肉芽肿病(X-CGD)患儿起病方式、感染部位、病原谱和炎症并发症等临床特点,总结基因突变类型。结果 22例男童被诊断为X连锁慢性肉芽肿病,平均起病年龄为0.7岁,平均诊断年龄为2.7岁,6例有家族史。首发症状发热18例,咳嗽9例,皮肤/黏膜/淋巴结炎症6例,腹泻4例。首次诊断前3位依次为肺炎14例,败血症4例,脓疱疹及腹泻病各3例。感染前3位依次为至少1次肺部感染22例,败血症12例,肛周脓肿6例。肺组织及血培养曲霉菌2例、伤寒杆菌1例。BCG接种同侧腋下淋巴结钙化12例、肿大1例,远距离淋巴结钙化4例,播散性卡介苗病(BCG-osis)1例,高度怀疑肺结核4例,骨结核1例。CYBB基因突变分析示缺失/插入2例,拼接区突变6例,无义突变6例,错义突变8例。新发现的突变为8例。结论对于反复肺炎的患儿,尤其伴有败血症、皮肤过度疤痕/肛周脓肿者,若常规体液和细胞免疫功能正常,应考虑慢性肉芽肿病可能,曲霉菌肺炎需尤其关注。重症BCG淋巴结炎具有提示诊断的意义。CYBB基因突变分布广泛,异质性明显。基因突变分析是开展遗传咨询和产前诊断的重要工具。

X染色体连续缺失致慢性肉芽肿病和Mcleod综合征2例报告并文献复习

目的探讨X染色体连续缺失所致的与X连锁慢性肉芽肿病(X-CGD)相关的Mcleod综合征的临床特征。方法回顾分析2例经基因分析诊断为Mcleod综合征和X连锁慢性肉芽肿病患儿的临床资料。结果两例男性患儿分别为4岁1个月及1岁9个月,均以迁延性肺内感染入院,既往有反复重症感染史,均有卡介苗相关淋巴结炎,因呼吸爆发缺陷和CYBB基因全外显子缺失明确诊断为X连锁慢性肉芽肿病。患儿同时有运动落后,用MLPA方法分别检测到DMD基因外显子1-44及肌肉特异性启动子区及外显子1-2缺失,诊断为Duchenne型肌营养不良(DMD)。例1外周血涂片有明显棘状红细胞,例2 XK基因突变分析为全外显子缺失,诊断为Mcleod综合征。结论 X染色体连续缺失可导致Mcleod综合征及DMD和X-CGD的组合,使病情复杂化。由于缺乏Kx抗原,反复输普通血会产生相关抗体,出现急骤的输血危象。

X-连锁慢性肉芽肿病的植入前遗传学诊断方法学研究

目的:采用多重置换扩增(MDA)建立一种可靠、准确的植入前遗传学诊断(PGD)方法,可应用于X-连锁慢性肉芽肿病的PGD。方法:采用16个位于CYBB基因两侧的短串联重复序列(STR)位点对X-连锁慢性肉芽肿病家系进行单体型分析,采用MDA对单细胞进行全基因组扩增,对其产物采用在家系分析中具有多态性的STR位点及特异性扩增CYBB基因进行分析,同时采用位点Amel进行性别诊断。结果:家系分析结果显示共有7个STR位点具有多态性。共进行了10个单淋巴细胞及10个单卵裂球的MDA,全部扩增成功。对致病基因CYBB外显子8的聚合酶链反应(PCR)扩增效率为100%,其中1个单淋巴细胞发生致病位点的等位基因脱扣(ADO),10个单卵裂球诊断结果均为215 bp,未检测出异常的204 bp条带,ADO率为10%(1/10);对于7个有多态性的STR位点和位点Amel,PCR扩增效率为96.9%(155/160),ADO率为11.3%(13/115)。结论:采用MDA结合致病基因特异性扩增及单体型分析在单细胞水平对X-连锁慢性肉芽肿病进行检测,两者相结合可避免污染、ADO等导致的误诊,可提高PGD的诊断效率,为进一步的临床应用奠定了基础。

X染色体失活致女性X连锁慢性肉芽肿病

目的通过对1例罕见婴幼儿女性X连锁慢性肉肿病(X-CGD)患儿临床及产前产后CYBB基因特征的分析,丰富对该病的认识,并对该病的产前诊断予以警示。方法流式细胞术检测患儿及其父母中性粒细胞呼吸爆发功能及gp91phox蛋白表达情况;PCR直接测序法分析CYBB基因;患儿及父母DNA经酶切后,采用荧光标记PCR扩增,产物用毛细管电泳法检测计算X染色体失活程度。结果患儿,女,2个孪生哥哥均为X-CGD患者,母亲为突变基因携带者。曾行胎儿羊水细胞DNA分析,显示为CYBB exon9 c.1123delG杂合突变,是女性携带者。2月龄时,以肛周脓肿为首发症状,外周血中性粒细胞呼吸爆发功能明显异常,SI=0.65,NBT=0%;gp91phox蛋白无表达。患儿外周血细胞cDNA测序结果显示CYBB exon9 c.1123delG纯合缺失突变。X染色体失活检测,患儿失活率99.5%,其母亲失活率76.1%。结论由于女性携带者有出现正常X染色体失活的可能性,所以产前诊断时,要对胎儿的DNA及cDNA均进行分析,且应对女性CYBB基因杂合突变胎儿行脐带血中性粒细胞呼吸爆发功能检查明确是否为女性患者。

X-连锁慢性肉芽肿病CYBB基因突变分析及产前诊断

目的分析X连锁慢性肉芽肿病(X-CGD)的临床特征及CYBB基因突变。方法回顾分析1例X-CGD患儿的临床资料及其家系的CYBB基因检测结果。结果男性患儿,新生儿期起病,以反复严重的肺部感染为主要表现。患儿无刺激组及脂多糖(LPS)刺激组四唑氮蓝试验(NBT)均为0%,中性粒细胞氧化指数(NOI)为1.15。基因分析显示,患儿CYBB基因第6外显子出现缺失突变(579-582del ATTA),由此引起编码序列从189位异亮氨酸(I)发生移码突变,于212位氨基酸提前出现终止密码子(I 189 fs X 212)。患儿母亲及外祖母均为突变基因携带者。患儿母亲下一胎羊水细胞的CYBB基因未发现相同缺失突变。结论基因诊断1例CYBB基因突变X-CGD患者及其家系,产前基因检测可避免X-CGD患儿出生。

临床药师参与儿童X连锁慢性肉芽肿的药学监护

目的:通过参与儿童X连锁慢性肉芽肿(X-CGD)的治疗过程,探讨儿科临床药师深入临床的价值。方法:临床药师参与1例X-CGD患儿的治疗过程,从药物代谢动力学、药物相互作用及药物不良反应等方面优化给药方案,开展药学监护,实施个体化给药。结果:临床药师在X-CGD患儿治疗药物的选择、给药时间调整、不良反应的监测等方面起到了积极的作用。结论:临床药师深入临床,将药学理论知识与临床实践相结合,最大限度地发挥了药物的治疗作用,减少药物不良反应的产生,在医疗团队中实现自己的价值。

女性CYBB突变嵌合体遗传致X连锁慢性肉芽肿病

慢性肉芽肿病(CGD)是一种罕见的原发性免疫缺陷病,临床主要表现为反复严重的细菌、真菌感染以及肉芽肿形成。诊断主要依据中性粒细胞功能检测和基因检测。CYBB基因突变导致的X连锁CGD(XL⁃CGD)是最常见的类型。本文报道了1例罕见的女性CYBB基因突变嵌合体遗传导致XL⁃CGD。先证者为一例7岁男性患儿,存在反复下呼吸道感染,生后接种卡介苗出现发热,局部皮肤出现疱疹。既往有左跟骨骨髓炎、肛周脓肿史。中性粒细胞呼吸爆发功能检测结果患儿%DHR+0.051%,母亲%DHR+76%,父亲%DHR+97%。外周血全外显子测序及Sanger测序验证发现患者CYBB基因8号外显子半合子突变,c.866G>A,p.W289X,家系验证结果显示该突变位点来源于母亲。外祖母无CYBB基因突变。母亲外周血和口腔黏膜细胞Sanger测序结果显示母亲变异峰值低,外周血CYBB基因高深度二代测序结果显示突变比率为19.5%,提示母亲为CYBB嵌合突变。本文在国内首次报道CYBB嵌合突变遗传导致XL⁃CGD,以丰富临床医生对该病的认识,并对该病的遗传咨询提供新思路。

血清生物标志物在中国儿童X-连锁慢性肉芽肿病早期诊断的META分析

目的探讨中国儿童X-连锁慢性肉芽肿病(X-CGD)临床特点及早期血清生物标志物特征,为早期确诊提供线索。方法文献检索2017年6月前明确报道关于中国X-CGD患儿临床表现和血清生物学数据的文献,并进行meta分析和总结,寻找早期血清学特征。结果检索具备上述特点的已发表文献包括病例报告共22篇,报道病例122例。X-CGD患儿首次发病年龄中位数为1月,确诊年龄中位数为1岁6月;X-CGD早期临床症状不典型,早期诊断困难,55.3%的患儿从发病到确诊需要一年以上时间。X-CGD患儿急性感染期血清标志物表现为三联征:(1)白细胞总数明显升高以中性粒细胞升高为主,并伴有不同程度的贫血;(2)CRP显著升高;(3)体液免疫表现为IgG异常增高(>12g/L)。结论 X-CGD患儿发病年龄早,早期临床表现缺乏特异性,导致早期确诊困难;X-CGD患儿在急性感染期血清标志物呈典型的三联征,可为早期确诊提供线索。

儿童慢性肉芽肿病胸部CT表现

目的分析儿童慢性肉芽肿病(CGD)胸部CT的特征性表现。方法搜集我院2004年6月～2009年12月确诊的30例CGD患儿,对其胸部CT及实验室检查进行回顾性分析和总结。结果 30例CGD患儿,发病年龄小于2岁的有23例,大多数患儿以呼吸道感染来诊,CT发现纵隔、腋下淋巴结肿大27例,淋巴结钙化17例,其中卡介苗接种同侧淋巴结钙化14例,肺内斑片、片状实变19例,结节及团块样病变24例。实变及结节内空洞12例,小叶间隔增厚11例,胸膜增厚10例,少量胸腔积液10例,支气管扩张9例。此组患儿实验室检查33次,病原菌明确的21次检查中5次为曲霉菌感染,并与影像学检查吻合,病原菌未明确的12次检查中,影像学提示为曲霉菌感染的占4次。结论 CGD患儿肺内主要表现包括实变、结节、团块、空洞,间质改变常见。结节与团块样改变高度提示曲霉菌感染,尤其在病原菌检查不明确时,CT对提示曲霉菌感染有很大帮助。纵隔、腋下淋巴结肿大、卡介苗接种同侧腋下淋巴结钙化具有一定特异性,能为临床提供有价值的诊断信息。

儿童慢性肉芽肿病的MSCT表现及特征

目的:探讨儿童慢性肉芽肿病(CGD)累及胸腹部实质脏器的MSCT特征性表现。方法:回顾性分析20例CGD患儿的胸、腹部CT图像资料,全部病例均经临床及实验室检查或基因检测综合诊断为CGD。结果:胸部CT表现:双肺散在结节及斑片状实变影15例,支气管不全阻塞引起的局限性肺气肿13例,胸腔积液、脓胸6例,磨玻璃样密度影5例,结节伴空洞4例,小叶间隔增厚3例,肺门、腋下淋巴结肿大伴钙化2例。腹部CT表现:肝脏单发或多发脓肿3例,肝脾肿大12例,小肠不全梗阻1例。结论:儿童CGD的临床表现缺乏特异性,CT检查在明确病变累及范围及提示病原学信息等方面具有重要参考价值。

X-连锁慢性肉芽肿病的植入前遗传学检测

目的 采用多重置换扩增结合单体型分析及致病基因检测进行X-连锁慢性肉芽肿病的植入前遗传学检测。方法 利用位于CYBB基因两侧的16个短串联重复序列位点对一个X-连锁慢性肉芽肿病的家系构建单体型进行分析。活检的胚胎细胞通过多重置换扩增技术进行全基因组扩增,利用扩增产物检测具有多态性的STR位点与CYBB基因,同时采用位点Amel进行性别诊断。结果 对一个家系共进行了2个周期的PGT,家系分析结果显示7个STR位点具有多态性。共对16个胚胎进行了诊断,均获得诊断结果,诊断效率为100%,其中8个为正常胚胎,1个为携带者,7个为异常胚胎。全基因组扩增成功率100%,后续PCR成功率为99.3%(143/144),ADO率为14.0%(6/43)。先后进行了三次胚胎移植,末次移植后获得单胎妊娠,最终足月顺产一个不携带致病基因的健康男婴。结论 基于多重置换扩增产物对短串联重复序列进行连锁分析结合致病基因检测可对X连锁慢性肉芽肿病进行准确且有效的植入前遗传学检测。

X连锁慢性肉芽肿病患儿洋葱伯克霍尔德菌感染2例分析

目的总结分析感染洋葱伯克霍尔德菌的X连锁慢性肉芽肿病患儿的临床特点。方法回顾分析2010年1-2月于北京儿童医院住院治疗的2例感染洋葱伯克霍尔德菌的X连锁慢性肉芽肿病患儿的临床资料。结果 2例男性患儿,分别为0.5岁和1.7岁,均经CYBB基因突变分析明确诊断为X连锁慢性肉芽肿病。1例经反复血培养、1例经反复尿培养诊断为洋葱伯克霍尔德菌感染。药敏试验结果提示均为敏感菌株。结论洋葱伯克霍尔德菌是人类机会性病原,常表现为慢性肉芽肿病。常规抗生素治疗可根除感染。预防应用复方磺胺药物对此类患儿具有保护意义。

儿童X-锁慢性肉芽肿病反复肺部感染3例分析

目的报告3例明确基因诊断的X-连锁隐性慢性肉芽肿病(XLR-CGD),分析临床表现,总结特点,指导临床诊疗工作。方法对2004年以来北京儿童医院临床怀疑诊断的3例CGD患儿,PCR扩增基因组CYBB基因,扩增产物直接测序,患儿母亲(姐姐及外祖母)亦包括在本研究内。总结分析3例XLR-CGD患儿的住院临床资料及随访情况。结果患儿感染表现以肺部感染为主,肺部感染呈反复性,影像学表现不典型,可合并肛周、脾、中枢神经系统感染。查到的病原1例肺组织培养为曲霉菌,1例痰培养为白色念珠菌,根据抗分枝杆菌治疗效果1例考虑为分枝杆菌感染。结论3例XLR-CGD患儿均以反复肺内感染为主要表现,真菌感染是需特别关注的问题,与分枝杆菌感染的鉴别仍有一定困难。

1例编码细胞色素b558的gp91^(phox)亚基氨基酸错义突变导致的X-连锁慢性肉芽肿病家系研究

目的对1例X连锁慢性肉芽肿病(X-CGD)家系进行临床表型和基因突变分析,揭示X- CGD的发病机制。方法根据患儿临床症状、体征及四唑氮蓝试验(NBT)分析诊断,采集家系成员外周血抽提基因组DNA,扩增CYBB基因并检测基因突变。结果①NBT显示,患儿未刺激组、大肠埃希杆菌内毒素刺激组及佛波乙酸酯刺激组中,中性粒细胞NBT还原率为0,患儿母亲的分别为4％,10％,25％,患儿父亲分别为2％,97％,97％,结合患儿临床症状、体征初步确诊为X-CGD;②基因突变分析显示,先证者位于Xp21．1编码NADPH细胞色素b558的gp91phox亚基的CYBB基因第9外显子第949位的碱基由T 突变为A,由此引起编码序列第312个氨基酸错义突变为Met312Lys,患儿母亲及姐姐均存在同位点基因突变,但患儿父亲CYBB基因无突变,证实该错义突变来源于母系。结论 CYBB基因氨基酸错义突变,是引起该家系X-CGD的原因。