FOXP3基因变异致X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征3例患儿的临床及遗传学研究

目的分析3例X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调(IPEX)综合征患儿的临床特点及基因变异情况。方法总结复旦大学附属儿科医院2013年1月24日至2019年7月29日收治的3例IPEX综合征患儿的临床特点、实验室检查与基因检测的结果、治疗及预后的情况。结果3例患儿均于婴幼儿期起病,其中1例以糖尿病伴酮症酸中毒为首发症状,2例以腹泻起病。3例患儿均有消化道受累的表现,其中1例经内镜及病理检查诊断为极早发炎症性肠病。3例患儿中有2例合并内分泌腺受累,其中1例表现为1型糖尿病伴甲状腺球蛋白及甲状腺过氧化物酶抗体阳性,但随访未发现甲状腺功能异常;另1例表现为甲状腺功能低下,予左旋甲状腺素治疗。3例患儿均携带FOXP3基因错义变异,包括c.1222G>A(p.V408M)、c.767T>C(p.M256T)和c.1021A>G(p.T341A)。1例经异基因造血干细胞移植治疗后症状缓解,1例予生物制剂加胰岛素治疗后病情稳定,另1例出生后3个月因难治性脓毒性休克及多器官功能衰竭夭折。结论FOXP3基因变异相关的IPEX综合征可能具有起病早、临床表现多样的特点。对于婴幼儿期起病的慢性腹泻伴多内分泌腺或多系统受累的男性患儿,需警惕IPEX综合征的可能性,尽早通过基因检测进行诊断和治疗,并为遗传咨询提供依据。

X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征一例基因及蛋白表达研究

目的探讨表现为顽固性腹泻、皮疹以及有或无胰岛素依赖性糖尿病的疑似X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征（IPEX）患儿FOXP3基因变异及其蛋白表达水平。方法对近两年来我院收治的4例表现为早发性顽固性腹泻、皮疹以及有或无胰岛素依赖性糖尿病的疑似IPEX男性患儿进行FOXP3基因扩增及测序分析，将发现的可疑突变位点通过数据库查询及与100例健康儿童相同位点序列比较，采用流式细胞仪检测CD4＋CD25＋FOXP3＋调节性T细胞比例和F0肼）3蛋白表达。结果4例疑似患儿中发现1例FOXP3突变，为11号外显子66位碱基错义突变（G〉A），导致FOXP3蛋白370位氨基酸由甲硫氨酸替换为异亮氨酸（Met370Ile），患儿母亲为携带者。100例正常儿童FOXP3基因相同位点未见变异，故可排除该位点多态性可能。该突变为此前未见报道的新突变，患儿CD4＋CD25＋FOXP3＋调节性T细胞比例升高而FOXP3表达量无减低。结论通过临床、免疫学筛查和基因分析，发现我国首例IPEX患儿（g：13128G〉Ac：1298G〉AMet370Ile），对早发胰岛素依赖性糖尿病、顽固性腹泻及不明肾脏损害婴幼儿，应考虑IPEX可能并进行FOXP3基因分析。

FOXP3基因突变致X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征二例

目的分析两例X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征（immune dysregulation，polyendocrinopathy，enteropathy，X-linked，IPEX综合征）患儿的临床特点及FOXP3基因的突变类型。方法收集患儿的临床资料，抽提患儿及其父母的外周血DNA，对FOXP3基因进行测序，对新发现的突变位点以100名无亲缘关系的健康儿童为对照进行验证，并用生物信息学软件对突变的进行功能预测。结果两例患儿均于新生儿期起病，表现为高血糖、腹泻、湿疹、营养不良，反复感染致症状加重，其家长放弃治疗。两例患儿分别于6月龄和2月龄死亡。患儿1基因检测结果示FOXP3基因存在第9内含子C．967＋3A〉T剪切突变（患儿为半合子，母亲为杂合子，父亲为野生型），该突变既往未见报道。患儿2基因检测结果提示FOXP3基因第11外显子C．1150G〉A错义突变（患儿为半合子，母亲携带杂合错义突变，父亲为野生型）。对100名对照进行FOXP3基因C．967＋3A〉T剪切位点测序，未发现相同的突变。HumanSplicingFinder软件预测c．967＋3A〉T可影响mRNA的剪接，从而影响蛋白质的功能。结论两例患儿均有较为典型IPEX综合征的临床表现，且经基因分析明确了诊断。IPEX综合征起病早，临床表现多样，死亡率高。对于新生儿糖尿病的患儿，建议尽早进行基因检测，以明确诊断。

X-连锁多内分泌腺病、肠病伴免疫失调综合征1例分子与临床特征研究

目的探讨1例X连锁多内分泌腺病、肠病伴免疫失调综合征(immune dysregulation,polyendocrinopathy,enteropathy,X-linked syndrome,IPEX)患儿FOXP3基因变异、蛋白表达水平、免疫表型及临床特征。方法对1例表现为早发性顽固性腹泻、自身免疫现象、内分泌功能异常、生长发育落后、IgE增高的疑似IPEX男性患儿外周血单个核细胞采用流式细胞仪检测CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞比例和FOXP3蛋白表达,PCR法进行外周血FOXP3基因扩增及测序、比对分析,排除多态性以确定致病突变。结果该患儿CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞比例较正常对照明显降低,FOXP3蛋白表达量与正常对照无显著差异。经基因分析确诊为IPEX,其FOXP3基因第8号外显子末位碱基错义突变(G>A),导致FOXP3蛋白323位氨基酸由谷氨酸替换为赖氨酸(Glu323Lys),突变基因的转录产物中除了一部分为错义突变外,还形成了多种异常拼接体,部分为缺失第8号外显子,部分同时缺失7、8号外显子,另有部分完全或部分缺失5号外显子及部分11号外显子。患儿母亲为该突变的携带者。结论通过临床、免疫学筛查、基因分析及流式细胞术,确诊1例发生FOXP3多种不同异常拼接及错义突变的IPEX患儿,为此前未报到的新发突变,对早发顽固性腹泻、湿疹、内分泌功能异常伴自身免疫现象及不明肾脏损害婴幼儿,应考虑IPEX可能并进行FOXP3基因分析以最终确诊。

X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征及其调节性T细胞异常的研究进展

X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征(IPEX)是一种罕见的原发性免疫缺陷病,以多器官自身免疫为特点,由FOXP3基因突变引起。该基因突变可致调节性T细胞发育、分化障碍和功能异常。调节性T细胞是具有免疫抑制功能的T细胞亚群,参与维持自身免疫稳态,其发育或功能异常可导致机体免疫稳态被打破而发生自身免疫。本文对IPEX临床特点、治疗和调节性T细胞的功能研究进展及与IPEX的关系进行阐述。

IPEX综合征1例报告并文献复习

目的分析X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调(IPEX)综合征的临床及遗传学特征。方法回顾分析1例IPEX综合征患儿的临床资料和基因检测结果,并复习相关文献。结果男性患儿14月龄时以免疫性血小板减少症起病,反复之后呼吸道感染继发免疫性血小板减少和肝炎,伴脾肿大和淋巴结病。基因检测发现患儿FOXP 3基因存在半合子变异,767号核苷酸由胸腺嘧啶T变为胞嘧啶C(c.767T>C),导致第256号氨基酸由甲硫氨酸变为苏氨酸(p.M256T)。家系验证,父亲该位点无变异,母亲该位点杂合变异。予雷帕霉素治疗1个月后,患儿血小板水平明显回升,肝功能降至正常水平,但最终于3个月后因重症感染而死亡。结论IPEX综合征临床表现为多器官的自身免疫性疾病,死亡率高,免疫抑制治疗控制病情后桥接异基因造血干细胞移植是目前最佳的治疗方案。

脐血干细胞移植成功治疗早发IPEX综合征1例报告并文献复习

X连锁多内分泌腺病肠病伴免疫失调综合征(IPEX)是一种由FOXP3基因变异引起的原发性免疫缺陷病,典型表现包括严重肠病、1型糖尿病和湿疹三联征。患儿,男,以糖尿病、顽固性腹泻、湿疹、反复感染起病,经遗传学检测确诊为FOXP3基因变异引起的IPEX综合征,最终经脐血干细胞移植治疗,患儿自身免疫症状得到改善。对早发糖尿病、顽固性腹泻及湿疹婴幼儿,应考虑IPEX综合征可能并进行遗传学检测,早期造血干细胞移植可阻止大多数患儿的疾病进展和并发症的发生,提高患儿生存率。