X连锁显性低血磷性佝偻病/骨软化的治疗

X连锁显性低血磷性佝偻病/骨软化(X-linked hypophosphatemic rickets/osteomalacia,XLH)是由X染色体上内肽酶同源磷调节基因(phosphate regulating endopeptidase homolog X-linked,PHEX)突变导致的最为常见的遗传性低磷血症。XLH的传统治疗方法是补充活性维生素D和中性磷制剂。2018年,成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factors 23,FGF23)单克隆抗体布罗索尤单抗被批准用于治疗1岁以上儿童和成人XLH患者,疗效显著优于传统治疗。其他以FGF23信号通路为治疗靶向的药物,如FGF23/FGFR/αKlotho抑制剂、FGF23 c端片段、FGF23下游通路MAPK的抑制剂等尚在动物实验阶段,在PHEX基因失活性突变的小鼠模型(Hyp小鼠)中被证明可以纠正低磷血症并改善骨骼矿化,有望进一步成为XLH的新治疗手段。

X连锁显性低血磷性佝偻病患者的临床特征与致病基因鉴定

目的 分析X连锁显性低血磷性佝偻病(X-linked dominant hypophosphatemia,XLH)患者的临床表型、生化特点及X染色体上内肽酶同源磷调节基因(phosphate-regulating gene with homologies to endopeptidase on the X chromosome, PHEX )突变特征。方法 收集2016至2018年就诊于上海交通大学附属第六人民医院骨质疏松和骨病专科的19例XLH患者的临床资料,利用sanger测序技术进行 PHEX 基因突变检测,酶联免疫吸附试验检测血清成纤维生长因子23(fibroblast growth factor 23,FGF23)水平。结果 确诊 19例 PHEX 突变导致XLH患者,其中男性7例,女性12例;9例为散发;共鉴定出13个不同 PHEX 突变位点,5个新发突变。未成年患者身高均低于同年龄组,4例低于同年龄组1个标准差,4例低于同年龄组2个标准差。成年男性患者和女性患者身高分别为130 cm ( n =1)和142(134~146)cm( n =6)。不同程度的骨痛 5/11 例,牙齿疾患10/11例,下肢弯曲畸形16/16例。XLH患者血清全段FGF23水平[80.8(45.0~ 141.9)pg/mL ]存在不同程度升高,与正常对照组[40.6(33.9~51.8)pg/mL]比较,差异有统计学意义( P =0.002)。结论本研究丰富了 PHEX 基因致病的表型谱及突变谱;散发病例高发,应避免散发患者的漏诊、误诊;需重视基因鉴定及产前诊断对该病预防及诊治的重要性。

X连锁显性低血磷性佝偻病并发甲状旁腺功能亢进症

X连锁显性低血磷性佝偻病/骨软化症患者常并发甲状旁腺素升高,一部分与中性磷治疗相关,一部分未治疗患者即可发现继发性甲状旁腺功能亢进症,甲状旁腺素升高可进一步加重肾脏失磷,甚至引起高血压、心脏钙化等问题,增加治疗难度,影响患者生存质量,进展为三发性甲旁亢时则使治疗变得更为复杂,因此纠正或预防甲状旁腺功能亢进是X连锁显性遗传低血磷性佝偻病慢性病治疗和管理的重要部分。本文对这一并发症的临床特征、可能机制及治疗进行综述。

一个新PHEX基因变异导致X连锁遗传性低血磷性佝偻病的家系遗传学分析

目的以一个临床表型为低血磷性佝偻病(hypophosphatemic rickets,HR)的家系为研究对象,通过全外显子组测序寻找该家系的致病变异基因,并分析变异的致病性。方法收集HR家系临床资料,进行生化检测。提取先证者DNA,进行临床全外显子组测序,并针对可疑致病变异对家系所有成员进行PCR扩增,Sanger测序验证。预测变异的致病性及对蛋白质空间结构的影响。结果该家系共3代,先证者是一位26岁女性,先证者母亲、先证者及其儿子和女儿为患者,临床表现为O型腿、鸡胸、低磷血症,骨骼X线检查、生化检测、成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23,FGF23)检测结果提示低血磷性佝偻病。临床全外显子组测序发现PHEX(NM_000444)c.2193dupT的插入移码杂合变异,该变异可导致编码第732位的天冬酰胺变异为终止密码子(p.N732*),从而出现了蛋白质截短。先证者的母亲、儿子及女儿PHEX基因均存在该变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)对变异的分类标准,分级为可能致病性变异。经查阅文献及查找人类基因突变数据库,该变异均未被报道或收录。结论本研究发现了一个PHEX新致病变异,为该家系的临床诊断和治疗及遗传咨询提供了实验依据。

FGF23基因突变致低血磷性佝偻病一例报告

低血磷性佝偻病/骨软化症是一组由于遗传性或获得性原因导致以低磷血症为主要特征的骨骼矿化障碍性疾病,儿童起病称为佝偻病,成人起病称为骨软化症。儿童患者的主要临床表现为骨骼异常,包括佝偻病和生长障碍。成人患者主要临床表现为骨痛、关节炎、活动受限等。本文报道1例FGF23基因突变致常染色体显性遗传性低血磷性佝偻病(autosomal dominant hypophosphatemic rickets,ADHR)年轻患者及其母亲,经口服补磷和骨化三醇治疗2个月后血磷上升不明显,骨痛改善欠佳。加用琥珀酸亚铁口服治疗2个月后,血磷恢复正常。停止补磷,仅口服琥珀酸亚铁后监测血磷正常,骨痛明显改善。

截骨外固定架矫形术治疗成人X连锁低磷性佝偻病1例

患者,男,47岁,45年前无明显诱因出现双膝内翻畸形,双腿行走呈“O”型,而后畸形逐渐加重,双下肢酸痛,行走呈“剪刀”步态,需要拄拐。就诊前1年来,患者行走困难,并出现右踝关节疼痛,于2017年7月7日在临沂市人民医院骨科就诊。查体:“剪刀”步态,双膝呈内翻畸形,双大腿、小腿内旋畸形,左下肢长约710 mm.

1例X连锁低磷性佝偻病患儿的护理

目的:报道X连锁低磷性佝偻病(XLH)的治疗护理方法。方法:回顾分析和总结上海儿童医学中心内分泌科收治的1例XLH患儿的临床资料、治疗方法和护理过程。结果:患儿症状改善,用药4周后血磷浓度升高,顺利出院并建立长期随访。结论:XLH是一种罕见的慢性代谢性骨病,通过多学科团队协作的早期发现、精确诊断、尽早治疗和规律随访,可改善患儿的生长发育,减轻下肢畸形的进展,改善生活质量。

重组人类生长激素治疗儿童X-连锁低血磷性佝偻病

目的评价重组人类生长激素rhGH治疗儿童X-连锁低血磷性佝偻病(XLH)的临床疗效与安全性。方法检查Cochrane囊性纤维化及遗传性疾病工作组建立的先天性代谢缺陷数据库。手检相关骨和矿物质代谢的杂志和会议摘要。纳入所有单独采用重组人类生长激素或联合传统疗法与安慰剂或单用传统疗法治疗儿童XLH作比较的随机对照试验或半随机对照试验。2个评价员独立选择纳入的试验、评价试验的方法学质量及提取数据。结果只有1个研究符合该系统评价的纳入标准,且样本量小。rhGH治疗可能改善XLH患儿身高增长,并可因暂时减少尿磷的排出而提高血磷水平。结论尚没有足够的证据显示rhGH是否对患儿的身高增长、矿物质代谢、内分泌、肾功能、骨矿密度和上下部量比例有影响。

X-连锁显性低血磷性佝偻病/骨软化症患者血清成纤维细胞生长因子23水平

目的研究中国X-连锁显性低血磷性佝偻病/骨软化症(X-linked dominant hypophosphatemic rickets/osteomalacia,XLH)患者血清成纤维细胞生长因子23 (fibroblast growth factor-23,FGF-23)水平特征,以及其与患者基因突变型及疾病表型严重程度的相关性。方法收集2005至2017年就诊于北京协和医院内分泌科的XLH患者233例,所有患者均已明确致病突变。收集患者初次就诊血清,采用双抗夹心酶联免疫吸附法Elisa试剂盒进行i FGF-23水平测定。分析全段FGF-23 (intact FGF-23,i FGF-23)水平在不同性别患者中的差异,及其与致病基因PHEX突变类型/位置和疾病严重程度的相关性。结果 233例XLH患者均行i FGF-23测定,患者整体i FGF-23中位水平为101. 9 (71. 37,143. 81) ng/L,较正常参考范围(16. 1～42. 2 ng/L)显著升高,但XLH患者i FGF-23水平个体差异很大(6. 46～542. 57 ng/L)。XLH患者i FGF-23水平性别差异无统计学意义(P=0. 668),且与患者年龄亦无显著相关性(r=-0. 082,P=0. 254)。i FGF-23水平不受患者PHEX基因突变类型(截短/非截短突变)或突变位置(N端/C端突变,锌离子结合域/非锌离子结合域)的影响,差异均无统计学意义(P>0. 05)。i FGF-23与患者疾病临床表型严重程度[起病年龄、血磷/正常上限比、身高(SD值)及佝偻病骨骼表现严重程度]亦无显著相关性(P>0. 05)。结论中国XLH患者人群血清i FGF-23水平较正常人群显著升高,但个体差异较大; i FGF-23水平与患者年龄、PHEX基因突变类型或位置、患者疾病严重程度无相关性。i FGF-23可以作为明确诊断XLH疾病的一项重要指标,然而其升高程度并不能预测或代表患者疾病严重程度。

X连锁低磷血症性佝偻病剪接位点突变及表型分析

目的分析1例X连锁低磷血症性佝偻病(XLH)病人遗传学改变及其基因型表型。方法对1例散发性低磷血症性佝偻病病人进行全外显子组测序(WES)分析,找出致病基因突变位点,结合病人临床表现进行基因型和表型的分析。对先证者及其同胞进行Sanger测序验证。结果实验室检查显示,先证者血清磷降低,碱性磷酸酶升高,甲状旁腺激素升高;X射线及磁共振成像检查显示,病人下肢严重内翻畸形,胸椎管狭窄,腰椎间盘突出及胸腰椎退行性病变。测序结果显示,先证者PHEX基因的第15内含子发现一个异常剪接位点的杂合突变c.1646-2A>G,其同胞未发现该位点的突变。因此,先证者被诊断为XLH。结论本研究发现了1例XLH病人PHEX基因剪接位点突变,有助于了解和完善中国XLH病人的遗传学基础。

家族性低磷血症性佝偻病家系X染色体内肽酶同源性的磷酸调节基因新突变一例报道

家族性低磷血症性佝偻病(FHR)是罕见的遗传性佝偻病,由一组以肾脏磷酸盐运输缺陷导致排泄磷酸盐过多和低血磷为特征的疾病组成,其中最常见的类型为X-连锁显性遗传佝偻病(XLH)。XLH为X染色体内肽酶同源性的磷酸调节基因(PHEX基因)突变引起,发病率约为1/20 000,临床主要表现为不成比例的身材矮小、佝偻病、下肢畸形、血磷低,而血钙处于参考范围。本文报道了1个FHR家系的先证者及其主要家族成员,并进行基因测序,发现该家系中4例患者均有PHEX基因c.2066C>T(p.Ala689Val)杂合子突变,该突变为错义突变,且ESP6500、db SNP、千人基因组数据库中均未收录该突变,为该家系的遗传咨询和今后的产前诊断提供依据。

X-连锁低血磷性佝偻病发病遗传机制

X-连锁低血磷性佝偻病是一种以肾脏排磷增多引起低磷血症为特征的骨代谢障碍性疾病。该病主要临床表现为骨骼发育异常、畸形、身材矮小、骨骼疼痛及牙周脓肿等,是一种致残率很高的疾病,给社会和家庭带来巨大负担。本综述总结了PHEX、FGF23等相关基因突变互相作用机制,这些突变如何对生化因子产生影响以及磷在人体代谢中的相关机制。

罗钙全与磷酸盐合剂治疗X-连锁低磷性佝偻病的剂量探讨

对４２例１个月至１２岁健康儿童（Ｃ组）及９例２～１１岁Ｘ－连锁低磷性佝偻病（ＸＬＨＲ）患者，于治疗前后采用全自动生化分析仪测定其血钙（Ｃａ）、磷（Ｐ）、碱性磷酸酶（ＡＬＰ），并计算其钙磷乘积（Ｃａ×Ｐ）。将ＸＬＨＲ患儿分为Ａ、Ｂ两组，Ａ组采用传统治疗，主要给予中性磷酸盐合剂，辅以维生素Ｄ制剂不规则治疗；Ｂ组联合给予罗钙全［１，２５（ＯＨ）２Ｄ３］及磷酸盐合剂规则治疗；两组观察时间为３～１２个月。结果显示，Ａ、Ｂ组治疗前的血Ｃａ、Ｐ及Ｃａ×Ｐ均显著低于Ｃ组，ＡＬＰ显著高于Ｃ组（Ｐ＜０．００１），Ａ、Ｂ组间各项指标均无差异（Ｐ＞０．０５）。治疗后半个月，Ｂ组较Ａ组血Ｃａ、Ｐ及Ｃａ×Ｐ均显著升高（Ｐ分别＜０．０５、＜０．０１、＜０．００１），ＡＬＰ显著降低（Ｐ＜０．０５），且Ｂ组Ｘ线片示骨密度较Ａ组明显进步；治疗后３个月时，Ｂ组Ｃａ×Ｐ已达正常范围，而Ａ组最高值仅为２．５３［正常３．２～５．０］（ｍｍｏｌ／Ｌ）２。提示：①ＸＬＨＲ患儿较健康儿童钙磷乘积降低２～３倍，因此骨骼不能矿化；②罗钙全３０～４０ｎｇ／（ｋｇ·ｄ）及磷８０～１００ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）治疗ＸＬＨＲ短期效果好，未出现副作用；③罗钙全的治疗机制可能为?

X-连锁低血磷性佝偻病基因型与临床表型的相关性

X-连锁低血磷性佝偻病(X-linked hypophosphatemic rickets,XLH)是伴X染色体显性遗传的罕见病。其临床表型差异较大,即使是同一个家系,临床表现的轻重也有所差异。这可能与位于X染色体上与内肽酶同源的磷酸盐调节基因(phosphate-regulating gene with homologies to endopeptidases on X chromosome,PHEX)突变有关。本文从PHEX基因的突变类型、突变位点以及突变剂量方面,对XLH基因型和临床表型的相关性予以综述,以期为XLH的基因研究与早期临床诊疗提供依据。

1家系2例X-连锁低血磷性佝偻病基因突变研究

目的对1家系2例X-连锁低血磷性佝偻病(XLH)的PHEX基因突变进行分析并探讨其致病机制,为XLH的早诊早治提供循证医学依据。方法收集1个家系2例XLH患者的资料进行回顾性分析,通过全外显子组测序并与相关数据库对比得到PHEX基因突变,应用QPCR对突变基因进行验证。结果该家系2例患者均存在PHEX基因拷贝数变异(CNVs),PHEX Exon10-11 del,先证者Ⅱ:1为半合子突变,患者Ⅱ:2为杂合突变。应用磷酸盐合剂和骨化三醇治疗后,先证者Ⅱ:1的身高SDS由原来的5.6 SD升至2.8 SD,患者Ⅱ:2的身高SDS由原来的5.0 SD升至2.3 SD。结论PHEX Exon10-11 del突变是这个XLH家系发病的主要原因,儿童患者目前首选磷酸盐合剂和骨化三醇治疗,对下肢畸形严重的儿童选择合适的手术治疗可取得不错效果。

低血磷性抗维生素D佝偻病23例临床分析

本文统计了2003年1月1日-2012年2月3日在我科诊治的低血磷性抗维生素D佝偻病患儿23例临床资料,现报告如下. 1 资料与方法 1.1 一般资料：本组23例患儿,男性5例,女性18例;年龄11个月~1岁2例,＞1~3岁12例,＞3~7岁6例,＞7～14岁3例;发病地区来自农村16例,城乡结合部5例,城市2例;起病年龄6个月~1岁1例,＞1~2岁13例,＞2~3岁2例,＞3~7岁5例,＞7~11岁2例;病史6个月~7年;有家族史5例,其中4例母亲血磷低,1例外祖母、母亲血磷均低,并伴有不同程度的矮身材,骨骼畸形.20例在院外误诊为维生素D缺乏性佝偻病,1例疑诊为成骨不全症.

X连锁低磷性佝偻病一家系报告并文献复习

X-连锁低磷性佝偻病(X-linked Hypophosphatemic rickets,XLH)是一种罕见的磷代谢失衡的骨矿化障碍性疾病,发病率为(3.9~5.0)/10万[1]。XLH是由与X染色体上的内肽酶同源的磷酸盐调节基因(phosphate regulating gene with homologies to endopeptidases on the X-chromosome,PHEX)突变引起的,为X连锁显性遗传。PHEX基因突变导致血清成纤维细胞生长因子-23(fibroblast growth factor-23,FGF-23)水平升高,使得近端肾小管对磷酸盐的重吸收下降,造成尿磷排出增多、血清磷水平下降[2],从而引起患儿进行性下肢畸形、不成比例身材矮小、牙龈脓肿等。XLH的罕见性与临床表现的多样性往往会延迟该病的诊断和治疗,因此提高临床诊治认识、了解疾病预后至关重要。本文报道一家系先证者及其亲属的病例资料,并通过文献复习对该病的诊治进行梳理。

布罗索尤单抗治疗儿童X连锁低磷性佝偻病4例效果分析

目的评估X连锁低磷性佝偻病(XLH)患儿布罗索尤单抗治疗的有效性及安全性。方法回顾性病例总结。以2022年7月至2023年12月首都医科大学附属北京儿童医院和山东第一医院大学附属省立医院收治的4例布罗索尤单抗治疗的XLH患儿为研究对象,收集其临床特征、生化指标、影像学资料、治疗及随访(每3个月随访1次,截至2023年12月)情况,分析患儿治疗后的临床转归及药物不良反应。结果4例患儿中男3例、女1例,治疗前年龄分别为6.7、2.9、2.1、2.3岁。其中3例曾使用磷酸盐合剂及活性维生素D治疗,但患儿的步态异常、双下肢弯曲改善不明显,活动性佝偻病影像学变化未修复。4例患儿布罗索尤单抗起始剂量为0.8 mg/kg,每2周皮下注射1次,治疗周期为0.8~1.3年。4例患儿治疗前的空腹血清磷和肾磷阈分别为0.72、0.95、0.81、0.66 mmol/L和0.67、0.85、0.87、0.61 mmol/L,末次随访时血清磷和肾磷阈均明显升高(分别为0.96、1.09、1.09、0.90 mmol/L,0.85、0.79、1.03、0.98 mmol/L),其中仅例2肾磷阈治疗3个月时达到了正常值(1.17 mmol/L),其余均未达到同年龄儿童的正常范围。经过治疗,全部患儿的碱性磷酸酶水平均逐渐下降(分别为461、240、423、237 U/L),例2、例4末次访视时降至正常。例4治疗9个月时甲状旁腺激素水平轻度升高(81.0 ng/L),其余3例未见异常。例1行6 min步行试验,步行距离从245 m提高至570 m。4例患儿步态异常、双下肢弯曲及佝偻病严重程度均得到改善,未见肾脏钙质沉积、局部皮肤注射反应、高磷血症、维生素D缺乏等药物不良反应。结论布罗索尤单抗治疗可改善XLH患儿临床症状,尚未见药物不良反应。

布罗索尤单抗治疗儿童X连锁低磷性佝偻病疗效评估

目的评估布罗索尤单抗在X连锁低磷性佝偻病患儿中应用的有效性及安全性。方法回顾性分析2021年11月至2023年9月在安徽省儿童医院儿童肾脏科住院确诊的9例X连锁低磷性佝偻病并接受布罗索尤单抗治疗患儿的临床资料,包括患儿一般情况、临床表现、辅助检查、布罗索尤单抗治疗及随访情况等。结果 9例患儿中男性5例,女性4例,确诊中位年龄为2岁,传统治疗后血磷波动在0.7~0.9 mmol/L。开始使用布罗索尤单抗治疗中位年龄为2.8岁,药物初始使用剂量为0.8 mg/kg,每2周皮下注射1次。布罗索尤单抗治疗6个月后实验室及影像学指标得到改善,1个月后血磷从开始平均(0.81±0.14)mmol/L上升到(1.02±0.10)mmol/L(t=3.85,P=0.001),6个月后上升到(1.14±0.25)mmol/L(t =3.58,P=0.002)。碱性磷酸酶(ALP)由治疗前平均(509.89±110.10)U/L,1个月后下降到(447.89±106.76)U/L(t=1.21,P=0.243),6个月后ALP显著下降到(385.89±60.33)U/L(t=2.96,P=0.009)。身高百分位由治疗前平均18.42±10.09到6个月后26.56±16.59(t=1.26,P=0.227)。双下肢佝偻病严重程度评分由治疗前平均(4.61±1.36)分到6个月后的(3.06±1.51)分(t=2.29,P=0.036)。治疗期间未出现严重不良事件。结论布罗索尤单抗治疗X连锁低磷性佝偻病安全、有效,不良反应少,具有良好的临床应用价值。

股骨髁上截骨治疗低血磷抗维生素D佝偻病伴左膝外翻1例

低血磷性抗维生素D佝偻病属于抗维生素D佝偻病常见的一种类型，发病率约1／20000，其中女性多见，多存在身材矮小、双下肢畸形、骨软化、骨质疏松等症状，多数患者因骨骼异常发育，而出现不同程度的临床症状。我科于2012年11月6日收治1例低血磷性抗维生素D佝偻病伴左膝外翻患者，报告如下。