1例胎儿X连锁隐性遗传点状软骨发育不良病例分析

目的对1例3级产前超声筛查发现面部及脊柱发育异常的胎儿行全基因组染色体拷贝数变异检测(copy number variation sequencing,CNV-seq)及全外显子测序(whole exome sequencing,WES),明确其致病原因。方法通过羊膜腔穿刺术获取胎儿羊水样本后行CNV-seq及WES检测,并对WES阳性结果行一代测序验证其变异来源。结果胎儿CNVs未检出明确致病性变异,WES结果显示ARSL基因(NM_000047)c.1336 C>T(p.Q446X)的半合子变异,Sanger测序验证显示胎儿母亲该位点杂合变异,父亲为野生型。结合胎儿表型与基因型分析,该变异相关疾病为X连锁隐性点状软骨发育不良1型(CDPX1)。结论对产前超声发现胎儿结构异常,CNVs未检出的进一步行WES,有可能发现胎儿发育异常的致病位点,明确其产前诊断;结合一代父母验证,发现致病位点来源,可避免再发风险,协助该夫妇做出最佳的妊娠决策并提供再生育及优生优育指导。

ARSE基因突变导致X-连锁隐性遗传点状软骨发育不良的临床表型及基因型分析

背景X-连锁隐性遗传点状软骨发育不良(CDPX1)是一种罕见的先天性骨骼和软骨发育障碍性疾病,致病基因为ARSE基因。目前国内报道较少,且均为新生儿,尚无儿童患者表型报道。目的分析ARSE基因突变致CDPX1的临床表型和基因型。方法收集郑州大学第三附属医院2018年6月确诊的1例ARSE基因突变致CDPX1患者的临床资料,对其临床特征及全外显子测序结果进行分析,并以“点状软骨发育不良”“芳香基硫酸酯酶E”和“chondrodysplasia punctate”“ARSE”为检索词,分别在中国知网、万方数据知识服务平台、PubMed以及人类基因组突变数据库(HGMD)检索建库至2020年2月的相关文献,总结ARSE基因突变致CDPX1患者的临床表型和基因型。结果本例患儿,男性,胎儿超声发现鼻梁低平,出生后呼吸困难,混合性耳聋,鼻发育不良,四肢短,手指短,认知及运动发育落后,房间隔缺损,X线检查示有典型的点状钙化。全外显子测序结果发现ARSE基因c.1219G>A(p.E407k)半合子变异,患儿父亲与姐姐该位点为野生型,患儿母亲为杂合突变,该变异国内外未见文献报道。经数据库检索到ARSE基因突变致CDPX1且有详细临床表型的病例23例,其中男22例,女1例,胎儿期确诊4例,其中2例活产,1例26周流产,1例不详;1例因出现新生儿期合并弥散性血管内凝血(DIC)死亡。临床表现:面中部发育不良,远端指骨短,脊柱及四肢长骨等点状骨骺,呼吸功能不全,听力异常,脊柱弯曲或椎体形态异常,鼻孔狭窄或闭锁,矮小,先天性心脏病,认知障碍,颈部短,气管及支气管钙化,气道狭窄,喉软骨钙化,肌张力低下,并趾畸形,体质量增长缓慢,喂养困难,宫内生长受限,小于胎龄儿,白内障,胸廓小,椎管狭窄,关节挛缩。其中胎儿期表现:面部扁平,不同程度的鼻发育不良,鼻梁凹陷,脊柱弯曲异常,椎体异常,椎管狭窄,上肢短,骨骺及脊柱弥漫性点状钙化,长骨发育不良,胎儿生长受限。通过HGMD检索到47个ARSE基因突变,包括点突变、单个或多个外显子缺失、完全缺失、染色体易位。结论首次报道ARSE基因c.1219G>A变异所致CDPX1,扩大了ARSE基因的突变谱,且报道了患者从胎儿期到2岁的临床表型,有助于对CDPX1临床表型及基因型的认识。

X连锁隐性点状软骨发育不良胎儿超声影像与基因变异分析

目的对1例产前超声检查发现面部发育异常的胎儿进行细胞及分子遗传学分析,明确致病变异。方法经羊膜腔穿刺采集胎儿羊水细胞以及终止妊娠后的胎儿脐带及皮肤组织,综合采用核型分析和以高通量测序技术(NGS)为基础的拷贝数变异(CNV-seq)及全外显子组测序(WES)方法,对胎儿进行遗传学分析。对CNV-seq及WES检测的阳性结果进行亲代验证。结果胎儿核型分析未见染色体数目及结构异常,CNV-seq检测提示5号染色体短臂末端p15.32p15.31区域杂合缺失,亲代验证显示该微缺失遗传自父亲;胎儿WES检测显示ARSE基因(NM_000047.2)c.1743G>A(p.W581X)的半合子变异,Sanger测序验证显示母亲该位点杂合变异,父亲为野生型。结合表型与基因型分析,排除5p15.32杂合缺失的致病性,为胎儿明确诊断为X连锁隐性点状软骨发育不良。结论对产前超声筛查发现结构异常、经传统的细胞遗传学检测(核型分析)未发现染色体变异的胎儿,经WES检测,有助于发现罕见胎儿发育异常的致病基因变异,利于明确诊断和后续治疗的选择,为家庭的再生育计划提供帮助。

EDA基因大片段缺失X连锁隐性遗传无汗/少汗型外胚叶发育不全家系研究

目的:收集X连锁隐性遗传无汗/少汗型外胚叶发育不全(XLHED)家系,并分析家系的遗传方式、表型特点及致病基因型。方法:采用课题组制定的临床检查和家系调查技术路线,对通过先证者法收集的XLHED家系进行遗传方式和临床表现分析。利用直接测序法对家系EDA基因开放阅读框内外显子编码区及外显子-内含子接头区进行核苷酸序列分析。结果:收集到的外胚叶发育不全家系为X连锁隐性遗传,男性患者临床表现典型,女性携带者有轻度临床表现,家系内表现度差异小。家系患者EDA基因外显子3缺失。结论:本研究收集一个典型XLHED大家系,患者临床特征明显。家系患者EDA基因存在大片段缺失。

X连锁隐性遗传无汗/少汗型外胚叶发育不全家系表型和基因型分析

目的:探讨X连锁隐性遗传无汗/少汗型外胚叶发育不全(XLHED)家系的遗传方式和表型特点,并对家系基因型进行分析。方法:采用临床检查和家系调查的方法,对通过先证者法收集的XLHED家系进行遗传方式和临床表现分析。利用直接测序法对家系EDA基因开放阅读框内外显子编码区及外显子-内含子接头区核苷酸进行序列分析。结果:收集到的家系为X连锁隐性遗传,男性患者临床表现典型,女性携带者有轻度临床表现或无症状,家系内表现度差异小。家系患者EDA基因第491位核苷酸由腺嘌呤颠变为胞嘧啶(c.491A>C)。结论:本研究收集家系的患者临床症状明显,为典型的XLHED家系。家系致病突变为一已知突变(E164A)。

胎儿X-连锁隐性点状软骨发育不良的产前诊断

目的对产前超声检查发现点状骨骺的胎儿,进行细胞学及分子遗传学检测。方法采集胎儿羊水标本,运用核型、拷贝数变异(CNV)检测技术及家系全外显子组测序(WES)技术进行胎儿骨骼发育异常的遗传学病因分析。结果胎儿核型分析未见异常;拷贝数变异检测和Trio-WES检测均提示胎儿Xp22.33区域1.69Mb微缺失,为致病性拷贝数变异,该缺失包含单倍剂量敏感基因ARSL,结合胎儿宫内表型与遗传学检测结果明确诊断胎儿为X-连锁隐性点状软骨发育不良(CDPX1)。同时检测到胎儿Xp22.2-p22.13区域存在0.82 Mb微缺失,经验证该变异来自孕妇,并意外发现孕妇Xp22.2p22.13区域还存在4.51 Mb杂合缺失,含单倍剂量敏感基因,为致病性拷贝数变异。结论对于孕前发现胎儿宫内结构异常的,全面运用多种适宜的遗传学技术可找到胎儿异常表型的病因,明确产前诊断;结合父母验证,发现了亲本额外的染色体异常,避免了遗传性疾病的再发风险,为该家庭的再生育计划提供了重要的参考。

一例X连锁点状软骨发育不全2型患儿的临床及突变分析

目的分析1例重度矮小合并畸形患儿的临床特点及基因变异，探讨其遗传学病因。方法对患儿进行病史采集和辅助检查，提取患儿及其部分家系成员的外周血基因组DNA，用Agilent SureSelect方法构建测序文库，在Illumina平台上进行高通量测序，并用Sanger测序法进行验证。结果患儿，女，6岁10个月，表现为非匀称性身材矮小、特殊面容、四肢及脊柱畸形，左眼弱视，右眼白内障，呼吸道频发感染，尿频等，实验室检查提示总25-羟维生素D缺乏，其母亲、姨妈、弟弟亦表现为身材矮小。基因检测显示患儿EBP基因存在C．184C〉T（p．Arg62Trp）杂合突变，其母亲携带同样的突变，父亲和弟弟则未发现该突变。结论EBP基因C．184C〉T（p．Arg62Trp）杂合突变可能是该家系的发病原因。

X-性连锁隐性遗传斑点性软骨发育不全一例

患儿男，5个月，嗓子呼噜1个月于2009年10月就诊。纤维喉镜尔允天性喉软骨软化，声门下气道狭窄。患儿鼻部塌陷，有特殊面容。其兄患“喉支气管钙化”1岁时去世。母亲孕期体健，无特殊服药史。

无汗型外胚叶发育不良1例

外胚层发育不良是一组罕见的遗传综合征,其特征是来自胚胎外胚层的组织发育不全或发育不良。主要表现为两种类型,即根据汗腺功能分为少汗型(无汗型)和水样型。无汗型外胚叶发育不良常有面部畸形、牙齿缺如、不能充分排汗等多种表现。最常见的类型为X连锁隐性遗传。我科诊治1例典型无汗型外胚叶发育不良的病人,现报告如下。

先天性外胚层发育不全无汗综合征家系报告及文献复习

目的通过一个家系分析,探讨先天性外胚层发育不全疾病的遗传方式。方法现场对一个无汗先天性外胚层发育不全家系四代27例家庭成员进行调查,并对1例患者进行医学分析。结果患者主要表现为头发稀疏,无牙,无体毛,无汗等症状。家系遗传分析表明该疾病属于X连锁隐性遗传疾病。结论本病发病机制与X染色体上的基因缺陷有关,如ED1、NEMO等,据此可开展进一步基因突变检测。