FGF23基因突变致低血磷性佝偻病一例报告

低血磷性佝偻病/骨软化症是一组由于遗传性或获得性原因导致以低磷血症为主要特征的骨骼矿化障碍性疾病,儿童起病称为佝偻病,成人起病称为骨软化症。儿童患者的主要临床表现为骨骼异常,包括佝偻病和生长障碍。成人患者主要临床表现为骨痛、关节炎、活动受限等。本文报道1例FGF23基因突变致常染色体显性遗传性低血磷性佝偻病(autosomal dominant hypophosphatemic rickets,ADHR)年轻患者及其母亲,经口服补磷和骨化三醇治疗2个月后血磷上升不明显,骨痛改善欠佳。加用琥珀酸亚铁口服治疗2个月后,血磷恢复正常。停止补磷,仅口服琥珀酸亚铁后监测血磷正常,骨痛明显改善。

X-连锁显性低血磷性佝偻病/骨软化症患者血清成纤维细胞生长因子23水平

目的研究中国X-连锁显性低血磷性佝偻病/骨软化症(X-linked dominant hypophosphatemic rickets/osteomalacia,XLH)患者血清成纤维细胞生长因子23 (fibroblast growth factor-23,FGF-23)水平特征,以及其与患者基因突变型及疾病表型严重程度的相关性。方法收集2005至2017年就诊于北京协和医院内分泌科的XLH患者233例,所有患者均已明确致病突变。收集患者初次就诊血清,采用双抗夹心酶联免疫吸附法Elisa试剂盒进行i FGF-23水平测定。分析全段FGF-23 (intact FGF-23,i FGF-23)水平在不同性别患者中的差异,及其与致病基因PHEX突变类型/位置和疾病严重程度的相关性。结果 233例XLH患者均行i FGF-23测定,患者整体i FGF-23中位水平为101. 9 (71. 37,143. 81) ng/L,较正常参考范围(16. 1～42. 2 ng/L)显著升高,但XLH患者i FGF-23水平个体差异很大(6. 46～542. 57 ng/L)。XLH患者i FGF-23水平性别差异无统计学意义(P=0. 668),且与患者年龄亦无显著相关性(r=-0. 082,P=0. 254)。i FGF-23水平不受患者PHEX基因突变类型(截短/非截短突变)或突变位置(N端/C端突变,锌离子结合域/非锌离子结合域)的影响,差异均无统计学意义(P>0. 05)。i FGF-23与患者疾病临床表型严重程度[起病年龄、血磷/正常上限比、身高(SD值)及佝偻病骨骼表现严重程度]亦无显著相关性(P>0. 05)。结论中国XLH患者人群血清i FGF-23水平较正常人群显著升高,但个体差异较大; i FGF-23水平与患者年龄、PHEX基因突变类型或位置、患者疾病严重程度无相关性。i FGF-23可以作为明确诊断XLH疾病的一项重要指标,然而其升高程度并不能预测或代表患者疾病严重程度。

X连锁显性低血磷性佝偻病并发甲状旁腺功能亢进症

X连锁显性低血磷性佝偻病/骨软化症患者常并发甲状旁腺素升高,一部分与中性磷治疗相关,一部分未治疗患者即可发现继发性甲状旁腺功能亢进症,甲状旁腺素升高可进一步加重肾脏失磷,甚至引起高血压、心脏钙化等问题,增加治疗难度,影响患者生存质量,进展为三发性甲旁亢时则使治疗变得更为复杂,因此纠正或预防甲状旁腺功能亢进是X连锁显性遗传低血磷性佝偻病慢性病治疗和管理的重要部分。本文对这一并发症的临床特征、可能机制及治疗进行综述。

家族性低磷血症性佝偻病家系X染色体内肽酶同源性的磷酸调节基因新突变一例报道

家族性低磷血症性佝偻病(FHR)是罕见的遗传性佝偻病,由一组以肾脏磷酸盐运输缺陷导致排泄磷酸盐过多和低血磷为特征的疾病组成,其中最常见的类型为X-连锁显性遗传佝偻病(XLH)。XLH为X染色体内肽酶同源性的磷酸调节基因(PHEX基因)突变引起,发病率约为1/20 000,临床主要表现为不成比例的身材矮小、佝偻病、下肢畸形、血磷低,而血钙处于参考范围。本文报道了1个FHR家系的先证者及其主要家族成员,并进行基因测序,发现该家系中4例患者均有PHEX基因c.2066C>T(p.Ala689Val)杂合子突变,该突变为错义突变,且ESP6500、db SNP、千人基因组数据库中均未收录该突变,为该家系的遗传咨询和今后的产前诊断提供依据。

低血磷性抗维生素D佝偻病23例临床分析

本文统计了2003年1月1日-2012年2月3日在我科诊治的低血磷性抗维生素D佝偻病患儿23例临床资料,现报告如下. 1 资料与方法 1.1 一般资料：本组23例患儿,男性5例,女性18例;年龄11个月~1岁2例,＞1~3岁12例,＞3~7岁6例,＞7～14岁3例;发病地区来自农村16例,城乡结合部5例,城市2例;起病年龄6个月~1岁1例,＞1~2岁13例,＞2~3岁2例,＞3~7岁5例,＞7~11岁2例;病史6个月~7年;有家族史5例,其中4例母亲血磷低,1例外祖母、母亲血磷均低,并伴有不同程度的矮身材,骨骼畸形.20例在院外误诊为维生素D缺乏性佝偻病,1例疑诊为成骨不全症.

股骨髁上截骨治疗低血磷抗维生素D佝偻病伴左膝外翻1例

低血磷性抗维生素D佝偻病属于抗维生素D佝偻病常见的一种类型，发病率约1／20000，其中女性多见，多存在身材矮小、双下肢畸形、骨软化、骨质疏松等症状，多数患者因骨骼异常发育，而出现不同程度的临床症状。我科于2012年11月6日收治1例低血磷性抗维生素D佝偻病伴左膝外翻患者，报告如下。

X连锁显性遗传性低磷血症性佝偻病诊治专家共识

X连锁显性遗传性低磷血症性佝偻病(OMIM307800)为罕见的遗传病,是低磷血症性佝偻病最常见的类型,患病率约为1/20 000^ [1],1937年由Albright等^ [2]首次报道。患者多在开始走路、骨骼逐渐负重后才被发现,如果不能及早、正确治疗,将导致骨骼残疾及生长障碍,严重损害患者及其家庭的生存质量,如果及早诊治,预后良好。

儿童X连锁显性遗传性低磷血症性佝偻病临床及基因分析

目的了解X连锁显性遗传性低磷血症性佝偻病(XLH)患儿的临床特征、PHEX基因变异特点及治疗情况。方法回顾性收集2010年1月至2020年1月首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科诊治的25例XLH患儿的临床资料,总结临床特点、PHEX基因变异特点及临床转归。根据PHEX基因变异位置将患儿分为N端变异组和C端变异组,根据变异是否位于重要的锌离子结合域17或19号外显子分为17或19号外显子变异组和非17或19号外显子变异组,分别分析各组发病年龄、治疗前的身高标准差积分(HtSDS)、膝间距或踝间距、血磷及治疗后的HtSDS、膝间距或踝间距。组间比较使用秩和检验或t检验。结果25例XLH患儿中男8例、女17例,发病年龄为1.2(1.0,1.8)岁,确诊年龄2.5(1.5,4.3)岁。初诊时主要临床表现为双下肢弯曲[24例(96%)]、步态异常[17例(68%)]。HtSDS为-2.0(-3.2,-0.8),膝间距或踝间距为4.5(3.0,6.0)cm。空腹血磷0.8(0.7,0.9)mmol/L,血钙(2.5±0.1)mmol/L,碱性磷酸酶(721±42)U/L,有3例(12%)甲状旁腺激素水平高于正常值。25例(100%)患儿骨骼X线片均提示有活动性佝偻病改变。2例(9%)双肾髓质内少量钙质沉着。25例患儿检测出24种PHEX基因变异,11例(44%)为未报道过的变异,未发现热点变异。N端变异组21例、C端变异组4例;17或19号外显子组4例、非17或19号外显子变异组21例。N端变异、C端变异组和17或19号外显子变异、非17或19号外显子变异组患儿的发病年龄、HtSDS、膝间距或踝间距、血磷及治疗后的HtSDS、膝间距或踝间距差异均无统计学意义(均P>0.05)。25例患儿随访2.7(1.6,5.0)年,24例(96%)患儿规律口服磷酸盐制剂及活性维生素D,96%(24/25)症状得到缓解。HtSDS治疗前后差异无统计学意义[-2.0(-3.2,-0.8)比-2.0(-2.8,-1.1),Z=-0.156,P>0.05]。治疗后膝间距或踝间距较治疗前明显减小,差异有统计学意义[4.5(3.0,6.0)比1.5(0,3.3)cm,Z=-3.043,P<0.05]。经治疗17例患儿复查骨骼X线片佝偻病改变均有所修复。18例患儿合并了继发性甲状旁腺功能亢进症,7例出现了肾脏钙质沉着症。结论XLH患儿以步态异常、双下肢弯曲及身材矮小为主要临床表现。发现PHEX基因未报道的变异高发,未发现热点变异,也未发现基因型与表型的相关性。经规律磷酸盐制剂和活性维生素D治疗后除身高外症状均可明显改善,但继发性甲状旁腺功能亢进症和肾脏钙质沉着症的不良反应发生率高。

布罗索尤单抗治疗儿童X连锁低磷性佝偻病4例效果分析

目的评估X连锁低磷性佝偻病(XLH)患儿布罗索尤单抗治疗的有效性及安全性。方法回顾性病例总结。以2022年7月至2023年12月首都医科大学附属北京儿童医院和山东第一医院大学附属省立医院收治的4例布罗索尤单抗治疗的XLH患儿为研究对象,收集其临床特征、生化指标、影像学资料、治疗及随访(每3个月随访1次,截至2023年12月)情况,分析患儿治疗后的临床转归及药物不良反应。结果4例患儿中男3例、女1例,治疗前年龄分别为6.7、2.9、2.1、2.3岁。其中3例曾使用磷酸盐合剂及活性维生素D治疗,但患儿的步态异常、双下肢弯曲改善不明显,活动性佝偻病影像学变化未修复。4例患儿布罗索尤单抗起始剂量为0.8 mg/kg,每2周皮下注射1次,治疗周期为0.8~1.3年。4例患儿治疗前的空腹血清磷和肾磷阈分别为0.72、0.95、0.81、0.66 mmol/L和0.67、0.85、0.87、0.61 mmol/L,末次随访时血清磷和肾磷阈均明显升高(分别为0.96、1.09、1.09、0.90 mmol/L,0.85、0.79、1.03、0.98 mmol/L),其中仅例2肾磷阈治疗3个月时达到了正常值(1.17 mmol/L),其余均未达到同年龄儿童的正常范围。经过治疗,全部患儿的碱性磷酸酶水平均逐渐下降(分别为461、240、423、237 U/L),例2、例4末次访视时降至正常。例4治疗9个月时甲状旁腺激素水平轻度升高(81.0 ng/L),其余3例未见异常。例1行6 min步行试验,步行距离从245 m提高至570 m。4例患儿步态异常、双下肢弯曲及佝偻病严重程度均得到改善,未见肾脏钙质沉积、局部皮肤注射反应、高磷血症、维生素D缺乏等药物不良反应。结论布罗索尤单抗治疗可改善XLH患儿临床症状,尚未见药物不良反应。

一例抗维生素D佝偻病的基因诊断和新突变的致病性鉴定

目的研究低血磷抗维生素D佝偻病即X连锁低磷酸盐血症(XLH)患者发病的分子遗传学机制,揭示其基因型与表现型的相互关系,为实施有效的对症治疗和今后的孕早期产前基因诊断创造必要的前提条件。方法在临床初诊的基础上,采用PCR及扩增产物直接测序法对先证者的PHEX基因进行全面的突变检测;在检出PHEX基因c.2197-2198insAACT新突变后,采用PCR-DHPLC筛检法对随机采集的108例正常对照的相应外显子进行快速的突变筛查,以排除多态性变异的可能性,同时采用生物信息学方法对突变部位氨基酸的保守性和突变蛋白的二、三级结构进行预测分析,从而对其致病性进行鉴定。结果 (1)先证者PHEX基因第22外显子区域内存在一个新的杂合插入突变即c.2197-2198insAACT。(2)108例正常对照的DHPLC筛检和序列分析中,均未检测到c.2197-2198insAACT突变。(3)蛋白质二级、三级结构预测结果显示:c.2197-2198insAACT新突变引起密码子发生移位,导致肽链提前在第733位遇上终止密码TAA,致使肽链从正常的749个氨基酸缩短至732个,导致蛋白质二、三级结构发生明显改变,而正常对照无此变化。结论 PHEX基因c.2197-2198insAACT插入突变不是一般的多态性变异,而可能是一种新的致病性突变,它极可能是引起先证者发病的根本内因。