ARSE基因突变导致X-连锁隐性遗传点状软骨发育不良的临床表型及基因型分析

背景X-连锁隐性遗传点状软骨发育不良(CDPX1)是一种罕见的先天性骨骼和软骨发育障碍性疾病,致病基因为ARSE基因。目前国内报道较少,且均为新生儿,尚无儿童患者表型报道。目的分析ARSE基因突变致CDPX1的临床表型和基因型。方法收集郑州大学第三附属医院2018年6月确诊的1例ARSE基因突变致CDPX1患者的临床资料,对其临床特征及全外显子测序结果进行分析,并以“点状软骨发育不良”“芳香基硫酸酯酶E”和“chondrodysplasia punctate”“ARSE”为检索词,分别在中国知网、万方数据知识服务平台、PubMed以及人类基因组突变数据库(HGMD)检索建库至2020年2月的相关文献,总结ARSE基因突变致CDPX1患者的临床表型和基因型。结果本例患儿,男性,胎儿超声发现鼻梁低平,出生后呼吸困难,混合性耳聋,鼻发育不良,四肢短,手指短,认知及运动发育落后,房间隔缺损,X线检查示有典型的点状钙化。全外显子测序结果发现ARSE基因c.1219G>A(p.E407k)半合子变异,患儿父亲与姐姐该位点为野生型,患儿母亲为杂合突变,该变异国内外未见文献报道。经数据库检索到ARSE基因突变致CDPX1且有详细临床表型的病例23例,其中男22例,女1例,胎儿期确诊4例,其中2例活产,1例26周流产,1例不详;1例因出现新生儿期合并弥散性血管内凝血(DIC)死亡。临床表现:面中部发育不良,远端指骨短,脊柱及四肢长骨等点状骨骺,呼吸功能不全,听力异常,脊柱弯曲或椎体形态异常,鼻孔狭窄或闭锁,矮小,先天性心脏病,认知障碍,颈部短,气管及支气管钙化,气道狭窄,喉软骨钙化,肌张力低下,并趾畸形,体质量增长缓慢,喂养困难,宫内生长受限,小于胎龄儿,白内障,胸廓小,椎管狭窄,关节挛缩。其中胎儿期表现:面部扁平,不同程度的鼻发育不良,鼻梁凹陷,脊柱弯曲异常,椎体异常,椎管狭窄,上肢短,骨骺及脊柱弥漫性点状钙化,长骨发育不良,胎儿生长受限。通过HGMD检索到47个ARSE基因突变,包括点突变、单个或多个外显子缺失、完全缺失、染色体易位。结论首次报道ARSE基因c.1219G>A变异所致CDPX1,扩大了ARSE基因的突变谱,且报道了患者从胎儿期到2岁的临床表型,有助于对CDPX1临床表型及基因型的认识。

无创伤性产前基因诊断X-连锁隐性遗传病Duchenne型肌营养不良(DMD)技术的建立

采用ZFY 2对引物及DMD 9对引物 ,多重PCR反应体系 ,根据性别、基因缺失及连锁分析的结果 ,对 3例进行性肌营养不良DMD患者家系进行无创伤性产前基因诊断 ,结果表明一例女性胎儿 ,两例男性胎儿 ,男性胎儿中一例与其先证者哥哥同为外显子 48缺少 ,另一例同为基因突变型。结论 :无创伤性产前基因诊断X

胎儿X-连锁隐性点状软骨发育不良的产前诊断

目的对产前超声检查发现点状骨骺的胎儿,进行细胞学及分子遗传学检测。方法采集胎儿羊水标本,运用核型、拷贝数变异(CNV)检测技术及家系全外显子组测序(WES)技术进行胎儿骨骼发育异常的遗传学病因分析。结果胎儿核型分析未见异常;拷贝数变异检测和Trio-WES检测均提示胎儿Xp22.33区域1.69Mb微缺失,为致病性拷贝数变异,该缺失包含单倍剂量敏感基因ARSL,结合胎儿宫内表型与遗传学检测结果明确诊断胎儿为X-连锁隐性点状软骨发育不良(CDPX1)。同时检测到胎儿Xp22.2-p22.13区域存在0.82 Mb微缺失,经验证该变异来自孕妇,并意外发现孕妇Xp22.2p22.13区域还存在4.51 Mb杂合缺失,含单倍剂量敏感基因,为致病性拷贝数变异。结论对于孕前发现胎儿宫内结构异常的,全面运用多种适宜的遗传学技术可找到胎儿异常表型的病因,明确产前诊断;结合父母验证,发现了亲本额外的染色体异常,避免了遗传性疾病的再发风险,为该家庭的再生育计划提供了重要的参考。

X-连锁隐性遗传先天性运动型眼球震颤一家系

先证者（V16）男．28岁。因“双眼水平震颤，视力下降”就诊。检查：角膜映光左眼注视，打眼-15°；水平眼球震颤，快相向左；行眼视力：0．2．左眼视力：0．3，电脑验光无法完成。

X染色体连锁隐性遗传先天性眼球震颤家系的临床表型分析

目的分析一个中国人X染色体连锁隐性遗传先天性眼球震颤家系的临床表型特征及致病基因。方法对2013年12月来本院就诊的海南省三亚一个先天性眼球震颤家系内的13例成员(6例患者,7例正常人)进行研究。所有成员均进行眼科详细检查,包括视力、裂隙灯检查眼前节、眼位、眼底检查等,并对其临床资料进行分析。对先证者及正常人进行候选基因FRMD7及GPR143的外显子测序。结果此家系的6例患者均为男性,发病年龄均为出生后6个月内。所有患者都为水平冲动型眼球震颤。仅1例眼底有大片脉络膜缺损。所有患者均有头震颤、虹膜脱色素、黄斑发育异常以及较差的矫正视力。结论本研究的X染色体连锁隐性遗传家系的致病基因为GPR143基因,致病突变c.360+5G>T。

DMD／BMD基因诊断研究进展

Duchenne型肌营养不良症和Becker型肌营养不良症（Duchenne/Becker muscular dystrophy, DMD/BMD）是X-连锁隐性遗传神经肌肉疾病．患者大多为男性．发病率分别为活产男婴的1／3500和1／30000。

血友病患者口腔健康状况的研究进展

血友病（hemophilia）是一种常见的先天性凝血功能障碍性疾病，为X-连锁隐性遗传。其发病率约为万分之一，最常见的为血友病甲（凝血因子Ⅷ因子缺乏）和血友病乙（凝血因子Ⅸ因子缺乏）。近20年来血友病的发展突飞猛进。在生理-心理-社会相结合的现代医学模式下，我们不仅需要保证患者生命安全，更需要提高患者总体健康水平，提高其生存质量。本文旨在总结国内外近年血友病患者口腔方面临床资料，对于血友病与口腔疾病间的关系作一综述，为今后开展中国血友病口腔临床工作提供建议。

杜氏肌营养不良症的细胞治疗进展

杜氏肌营养不良症（DMD）为X-连锁隐性遗传，患病率为3．3／10万。本病发生是编码抗肌萎缩蛋白（Dystrophin,Dys）的基因突变引起。DMD患者骨骼肌呈反复退化和再生，最终肌卫星细胞耗竭，骨骼肌被结缔组织和脂肪代替。患者往往在20岁左右因呼吸衰竭而死亡。目前DMD临床治疗效果仍不理想．本文就DMD细胞治疗实验及临床研究进行综述。

X-连锁肾上腺脑白质营养不良

X-连锁肾上腺脑白质营养不良（X-linked adrenoleu kodystrophy, X- ALD） 是一种最常见的过氧化物酶体病，呈X-连锁隐性遗传。在美国，男性发病率1／21000、女性携带率1／14000。日本男孩中，估计患病率在1/30000～1/50000，明显低于欧美国家。

肾上腺脑白质营养不良研究进展

肾上腺脑白质营养不良是一种X-连锁隐性遗传病,以脑白质进行性脱髓鞘和肾上腺皮质功能减退为临床特征。研究证实该病由位于X染色体长臂远端Xq28区的肾上腺脑白质营养不良基因突变引起,但确切发病机制目前尚不清楚。就近年来在该病的病因、病理、发病机制、遗传学改变、影像学表现及诊断治疗等方面所取得的研究进展进行综述。

鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症的治疗及管理

鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症(ornithine transcarbamylase deficiency,OTCD)是尿素循环障碍疾病中最常见的类型[1-2]。OTCD是由Xp21.1的鸟氨酸氨甲酰基转移酶(ornithine transcarbamylase,OTC)基因有害突变而引起的一种X-连锁隐性遗传病,其特点是具有高度的分子异质性,已经发现了大约435个突变,其发病率约为1/14 000,报道的病例发病年龄从新生儿至67岁[3]。发病早晚及严重程度依赖于OTCD的分子生物学基础及应激情况,最初发病可能造成诊断及治疗上的困难。一旦发生高氨血症或其持续时间长、反复发作,都会导致预后不良,甚至死亡。因此对此病的筛查、监测、标准化治疗前提下依据病情的个体化干预以及对家庭中其他成员的管理意义重大。

一个Kennedy病家系的临床、病理和分子遗传学研究

目的:报道经基因诊断证实的一个Kennedy病家系,并对其临床、病理和分子遗传学特征进行讨论,建立关于Kenne-dy病较为完整的临床资料。方法:展开完整的家系调查,共检查3代41位个体。对先证者进行肌酶谱、肌电图、内分泌功能检查、神经肌肉活检。采集外周静脉血常规提取基因组DNA,PCR扩增雄激素受体(androgen receptor,AR)基因第一个外显子的CAG重复数。结果:先证者(Ⅲ-11个体)CAG重复数为54;1例患者(Ⅳ-2个体)CAG重复数为55;1例症状前个体(Ⅳ-8个体)CAG重复数为54。此外,还发现3例女性携带者(Ⅱ-6个体、Ⅲ-3个体、Ⅲ-15个体)。先证者肌酶增高,肌电图示神经源性损害,血睾酮增高,神经活检显示周围神经脱髓鞘改变,肌肉活检表现为神经源性肌萎缩。结论:Kennedy病临床表现无特异性,基因诊断是金标准;本病病程进展缓慢,与肌萎缩侧索硬化或延髓麻痹相比病程明显延长,预后相对良性。