Z24系列化合物遗传毒性的优化筛选

目的:对Z24系列化合物进行遗传毒性优化筛选,从中选出毒性较低的候选新药作进一步开发。方法:采用Ames波动试验,SOS显色试验和双核细胞微核试验比较5种Z24系列化合物(Z24,SU5416,L1,L3和L4)的遗传毒性。结果:Ames波动试验结果表明除Z24外,其他4种化合物均显示致突变性;SOS显色试验则表明5种化合物均无致DNA原发损伤作用;双核细胞微核试验显示SU5416,L1,L3和L4具有致染色体断裂效应。结论:Z24是该系列化合物中最具开发前景的候选新药。

Z24系列化合物一般毒性的比较研究

目的：对具有较强抗肿瘤活性的Z24系列化合物进行一般毒性的比较研究，从中选出毒性较低的候选新药做进一步开发。方法：采用急性毒性上下法和MTT比色法比较5种Z24系列化合物的体内外急性毒性，利用HepG2细胞长期蛋白合成抑制试验评价Z24的长期毒性潜能。结果：Z24系列化合物的急性经口毒性LD50为232．0～〉2000mg／kg，SU5416的毒性最低，Z24次之；对CHL细胞的体外细胞毒性IC50为0．019～0．071mmol／L，Z24的毒性最低。体外染毒6周后Z24对HepG2细胞的24h半数蛋白合成抑制浓度（PI5024h-6w）明显低于染毒前PI5024h，提示Z24具有潜在的长期毒性。结论：将5种化合物的前期药理学和药效学试验结果与本研究的毒理学结果比较，确定Z24是该系列化合物中最具开发前景的候选新药。