梁惠卿教授基于“邪之所在,皆为不足”理论治疗乙型肝炎肝纤维化的学术思想

乙型病毒性肝炎(简称乙型肝炎)肝纤维化为慢性乙型肝炎进展过程中的一个重要病理阶段,临床表现并无特异性,但其在整个疾病过程中的重要地位不容置疑。它是肝硬化形成的必经之路,也是影响慢性乙型肝炎转归预后的重要因素。同时,基于中医“未病先防,已病防变”的重要理论,对临床中关于乙型肝炎肝纤维化的诊疗提出了更高的要求。“邪之所在,皆为不足”这一中医经典理论认为外邪之所以入侵人体皆是由于正气亏虚不足以抵抗外邪。乙型肝炎肝纤维化正是由于人体正气亏虚,毒邪趁虚而入并久居不去,壅于肝脏,肝络失和,气机疏泄失常,气血失于运化,最终气虚血瘀,有形实邪产生发为此病。梁惠卿教授从这一理论出发,细探病机,从气虚血瘀的角度切入,寻药组方,研制皂术抗纤方,取其益气扶正、活血化瘀的功效提高机体抵抗力、逐步消解体内有形实邪,从源头逆转乙型肝炎肝纤维化的进展。经过不断的临床实践及优化,该方在临床应用中屡获良效。文章从“邪之所在,皆为不足”角度探讨皂术抗纤方的组方思路及抗乙型肝炎肝纤维化的机制,旨在进一步挖掘梁教授基于该理论治疗乙型肝炎肝纤维化的学术思想,为临床提供更多参考和启发。

Efficacy of Zaozhu Yinchen recipe for treating non-alcoholic steatohepatitis and its effect on free fatty acid and TNF-α

Objective To observe the efficacy of Zaozhu Yinchen Recipe(ZZYCR)on non-alcoholic steatohepatitis(NASH)patients,and to explore its effect on serum free fatty acid(FFA)and tumor necrosis factorα(TNF-α).Methods Totally 120 patients with NASH were randomly assigned to the treatment group(60 cases,treated with ZZYCR,one dose per day)and the control

皂术茵陈方对非酒精性脂肪性肝炎大鼠USP18/TAK1/NF-κB信号通路的影响

目的:观察皂术茵陈方对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)大鼠的作用特点及其对肝脏蛋白质泛素化USP18-TAK1-NF-κB信号通路的影响,探讨其治疗NASH的作用机制。方法:32只SPF级SD大鼠随机分为正常组、模型组、皂术茵陈方组和吡格列酮组,每组8只。除正常组外,其余组采用高脂饮食16周建立大鼠NASH模型,在造模第9周开始给药,共治疗8周。观察大鼠一般状态;生化法检测血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)活性和肝组织甘油三酯(TG)含量;HE染色观察肝组织病理学变化;实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-PCR)法和ELISA分别检测肝组织USP18、TAK1、NF-κB等的基因与蛋白表达。结果:与正常组比较,模型组大鼠显示出典型的NASH组织学特征,皂术茵陈方组肝细胞脂肪变性、炎症浸润较模型组减轻。与正常组比较,模型组大鼠肝湿重,血清ALT、AST活性,肝脏TG含量均显著升高(P<0.01),同时,肝组织USP18、TAK1蛋白和mRNA表达显著降低(P<0.01),NF-κB蛋白和mRNA表达显著升高(P<0.01)。与模型组比较,皂术茵陈方组肝组织USP18、TAK1蛋白和mRNA表达显著升高(P<0.05)、NF-κB蛋白和mRNA表达显著降低(P<0.05)。结论:皂术茵陈方具有改善NASH大鼠肝组织脂肪变性、气球样变性、炎症的药理效应,同时可显著升高肝组织USP18、TAK1表达,降低NF-κB表达,提示皂术茵陈方治疗NASH的作用机制与调控蛋白质泛素化USP18-TAK1-NF-κB信号通路有关。

皂术茵陈方治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床观察及其对肠道菌群的影响

目的评价皂术茵陈方调节肠道菌群治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的临床疗效及其作用机制。方法选取福建中医药大学附属厦门市中医院肝病中心门诊就诊的NASH患者80例,采用随机数字表法分为治疗组(40例)和对照组(40例)。治疗组予中药皂术茵陈方治疗,对照组予以枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊治疗,两组疗程均为12周。评价治疗前后两组患者的症状、体征积分以及血清ALT、AST活性;检测两组患者血清内毒素水平以及肠道菌群变化。结果治疗12周后,治疗组的临床总有效率达87.5%(35/40),较之对照组的65%(26/40)有统计学意义(χ~2=7.966,P<0.05);两组患者ALT、AST活性以及血清内毒素水平较治疗前均有明显下降(P<0.05),且以治疗组的ALT、AST活性下降值大于对照组(t=2.254,t=2.325,P<0.05);两组患者肠道菌群中的双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌数量较治疗前显著升高,而肠球菌、肠杆菌显著降低(P<0.05)。结论皂术茵陈方具有改善肝功能、治疗NASH的临床疗效,其作用机制与调节肠道菌群紊乱、恢复肠道微生态平衡、减轻肠源性内毒素血症相关。

皂术茵陈方治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床疗效及对游离脂肪酸和TNF-α的影响

目的观察皂术茵陈方治疗非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)患者的临床疗效,并探讨其对游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)及TNF-α的影响。方法采用随机数字表法将120例NASH患者分为治疗组及对照组,每组60例。治疗组予中药皂术茵陈方,每日1剂;对照组予水飞蓟宾葡甲胺片200 mg口服,每日3次,两组均治疗24周。分别于治疗前后通过检测血清ALT、AST活性及TC、TG水平;行腹部CT计算肝脾CT比值;应用肝组织病理检查评价非酒精性脂肪性肝病活动度积分(NAFLD activity score,NAS)及纤维化程度以评价临床疗效;并检测血清FFA及TNF-α含量。结果与本组治疗前比较,两组治疗后血清ALT、AST、TC、TG、FFA、TNF-α水平、肝组织NAS积分及症状体征积分均明显降低,肝纤维化程度明显改善(P<0.05,P<0.01),且治疗组降低更明显(P<0.05)。治疗24周后,治疗组肝纤维化分期总有效率及临床总有效率分别为80.00%(48/60)、85.00%(51/60),明显高于对照组[60.00%(36/60)、73.33%(44/60)],两组比较,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。结论皂术茵陈方可改善NASH患者的临床疗效,其作用可能与抑制血清FFA及TNF-α水平有关。

皂术茵陈方对非酒精性脂肪性肝炎大鼠IRE1α-XBP1-STAT1信号通路的影响

目的观察皂术茵陈方对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)大鼠的作用特点及其对肝脏内质网应激肌醇需求酶1α(IRE1α)-X-盒结合蛋白1(XBP1)-信号转导与转录激活因子1(STAT1)信号通路的影响,探讨其治疗NASH的作用机制。方法大鼠适应性喂养1周后,按随机数表法随机分成4组,即模型组、正常组、皂术茵陈方组、吡格列酮组,每组8只。采用高脂饮食16周建立大鼠NASH模型,在造模第9周开始给药,皂术茵陈方组每天给予皂术茵陈方10 g/kg灌胃;吡格列酮组每天给予盐酸吡格列酮10 mg/kg灌胃;正常组和模型组给予10 mL/kg双蒸水灌胃;共8周。观察大鼠一般状态;生化法检测血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)活性和肝组织甘油三酯(TG)、丙二醛(MDA)、还原型谷胱甘肽(GSH)含量;苏木精-伊红(HE)染色观察肝组织病理学变化;实时荧光定量聚合酶链式反应法(RT-PCR)和酶联免疫吸附测定法(ELISA)分别检测肝组织IRE1α、XBP1、STAT1等的基因与蛋白表达。结果与正常组比较,模型组大鼠显示出典型的NASH组织学特征,经过皂术茵陈方治疗后,肝细胞脂肪变性、炎症浸润较模型组减轻。模型组大鼠肝湿重、血清ALT、AST活性、肝脏TG、MDA、GSH含量均显著升高(P<0.01),同时,肝组织IRE1α、XBP1、STAT1的蛋白及基因表达亦显著升高(P<0.01)。经过皂术茵陈方治疗后,上述指标均显著降低(P<0.05)。结论皂术茵陈方具有改善NASH大鼠肝细胞脂肪变性、气球样变性、炎症以及内质网应激损伤的药理效应,同时可显著降低肝组织IRE1α、XBP1、STAT1表达,提示皂术茵陈方治疗NASH的作用机制与调控内质网应激IRE1α-XBP1-STAT1信号通路有关。

基于内源性大麻素探讨皂术抗纤方治疗肝纤维化大鼠的作用机制

目的:基于内源性大麻素研究皂术抗纤方对肝纤维化大鼠的药理效应及其作用机制。方法:按照随机数字表法将40只Wistar雄性大鼠随机分为正常组、模型组、皂术抗纤方组和安络化纤丸组,每组10只。模型组、皂术抗纤方组和安络化纤丸组给予四氯化碳(CCl4)腹腔注射8周,复制肝纤维化模型。第5~8周,皂术抗纤方组、安络化纤丸组分别给予皂术抗纤方(16.1g/kg)、安络化纤丸(30g/kg)治疗。检测各组大鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平,肝组织羟脯氨酸(Hyp)、N-花生四烯酸氨基乙醇(AEA)、2-花生四烯酸甘油(2-AG)及内源性大麻素水解酶脂肪酰胺水解酶(FAAH)、单酰基甘油酯酶(MGL)mRNA表达量变化。结果:与正常组比较,模型组大鼠肝组织出现明显肝纤维化,血清ALT、AST水平及肝组织Hyp、AEA、2-AG含量显著升高(P<0.01),FAAH、MGL mRNA表达显著降低(P<0.01)。与模型组比较,皂术抗纤方组、安络化纤丸组血清ALT、AST水平及肝组织Hyp含量均显著降低(P<0.01),皂术抗纤方组肝组织大麻素AEA、2-AG含量显著降低(P<0.01),FAAH、MGL mRNA表达显著升高(P<0.01)。结论:皂术抗纤方治疗肝纤维化效果显著,其作用机制与调节内源性大麻素有关。

基于内源性大麻素探讨皂术茵陈方治疗非酒精性脂肪性肝炎的作用机制

目的研究皂术茵陈方对非酒精性脂肪性肝炎大鼠的药理效应及对内源性大麻素的作用机制。方法30只Wistar雄性大鼠随机分为正常组、模型组和治疗组,每组10只。造模12周期间,正常组给予普通饲料喂养,模型组和治疗组给予高脂饲料以复制非酒精性脂肪性肝炎模型。从第7周开始,治疗组给予皂术茵陈方灌胃治疗6周。检测大鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)活性,肝组织甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC);HE染色法观察大鼠肝组织的病理变化;采用高效液相色谱-质谱联用法(LC/MS)检测肝组织2-花生四烯酸甘油(2-AG)含量;通过Real-time PCR法检测大鼠肝组织脂肪酰胺水解酶(FAAH)和单酰基甘油酯酶(MGL)mRNA表达水平。结果与正常组比较,模型组大鼠肝组织内出现明显脂肪沉积和炎症损伤,血清ALT、AST活性明显升高(P<0.01),肝组织TG、TC含量升高(P<0.01);肝组织大麻素2-AG含量显著升高(P<0.01),FAAH、MGL mRNA表达降低(P<0.01)。治疗组与模型组比较,治疗6周后血清ALT、AST活性、肝组织TG、TC、大麻素2-AG含量明显降低(P<0.05),FAAH、MGL mRNA表达升高(P<0.01)。结论皂术茵陈方对非酒精性脂肪性肝炎具有良好的治疗作用,其作用机制与抑制内源性大麻素密切相关。

皂术茵陈方治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床观察

目的通过评价皂术茵陈方调节非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的氧化应激状态,探讨其抗NASH的作用机制。方法选取经肝活检证实为NASH患者的90例,采用随机数字表法分为治疗组和对照组各45例。治疗组予中药皂术茵陈方治疗,对照组予以维生素E治疗,两组均治疗12周。评价治疗前后两组患者的中医证候疗效、生化指标疗效、肝脏脂肪含量测定疗效;检测两组患者治疗前后血清空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)及丙二醛(MDA)含量变化。结果治疗12周后,治疗组的中医证候疗效、血生化指标疗效、肝脏脂肪含量测定疗效总有效率分别为88.89%(40/45)、77.78%(35/45)、71.11%(32/45),对照组分别为64.44%(29/45)、51.11%(23/45)、46.67%(21/45),差异均有统计学意义(P<0.05);两组治疗后血清FBG、FINS及HOMA-IR均较治疗前显著降低(P<0.05),且以治疗组下降明显(P<0.05);两组治疗后血清SOD、GSH-Px水平均较治疗前显著升高(P<0.05),MDA水平较治疗前显著下降(P<0.05),且以治疗组改变明显(P<0.05)。结论皂术茵陈方可通过调节NASH患者的胰岛素抵抗及氧化应激状态治疗NASH。

基于内毒素血症探讨皂术茵陈方对非酒精性脂肪性肝炎大鼠的影响

目的基于内毒素血症探讨皂术茵陈方防治非酒精性脂肪性肝炎(NASH)大鼠的影响及其作用机制。方法采用随机数字表法将40只大鼠分为5组,即正常组、模型组、皂术茵陈方组、盐酸吡格列酮组及培菲康组,每组8只。除正常组外,其余32只大鼠采用高脂饮食16周建立大鼠NASH模型,在造模第9周开始,皂术茵陈方组给予皂术茵陈方水提液60 mg/(kg·d)灌胃,盐酸吡格列酮组给予盐酸吡格列酮10 mg/(kg·d)灌胃,培菲康组给予培菲康210 mg/(kg·d)灌胃,正常组及模型组均给予双蒸水10 mL/(kg·d)灌胃,共治疗8周。第16周末经腹主动脉取血,生化法检测肝组织甘油三酯(TG)水平,苏木精-伊红(HE)染色观察肝组织病理学变化。终点显色法检测血浆内毒素(LPS)含量。ELISA法检测肝组织肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1β、IL-6等炎症因子的表达水平。结果与正常组比较,模型组大鼠肝组织显示出典型的NASH组织学特征,出现重度脂肪变性,不同程度的炎细胞浸润和坏死灶。大鼠肝湿重、肝指数、肝脏TG含量、血浆LPS水平、肝组织TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子水平均有不同程度的增高(P<0.05,P<0.01)。经皂术茵陈方干预后,肝细胞脂肪变性、炎症浸润较模型组减轻,大鼠肝湿重、肝指数、肝脏TG含量、血浆LPS水平、肝组织TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子水平较模型组有不同程度的下降(P<0.05,P<0.01)。结论皂术茵陈方能显著降低肝脏TG含量、血浆LPS水平,肝组织TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子的表达。提示皂术茵陈方治疗NASH的作用机制与改善内毒素血症,减少内源性LPS产生、降低炎症因子的表达有关。