IL-33/ST2信号通路在aGVHD中的作用及间充质干细胞干预的研究进展

急性移植物抗宿主病(acute Graft versus Host Disease, aGVHD)是异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)后出现的严重并发症及死亡原因之一。aGVHD的发生十分复杂,许多机制尚未阐明。白细胞介素-33 (Interleukin 33, IL-33)及其受体白细胞介素1受体相关蛋白(Interleukin-1 receptor like-1,IL-1RL1,也称ST2)组成的信号通路除了参与感染性炎性疾病,自身免疫性疾病,变态反应性疾病,心血管疾病外,还参与aGVHD的发生。本文就IL-33及其受体ST2在免疫及aGVHD中的作用的研究进展进行综述,并对文献报道的aGVHD、间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)及IL-33/ST2信号通路之间的相互作用进行梳理分析,期望为临床移植医学领域治疗aGVHD提供依据和方法。

诱导aGVHD策略的异基因造血干细胞移植治疗难治复发性急性白血病的初步临床报告

背景与目的:异基因造血干细胞移植治疗难治复发性急性白血病,因移植后复发率和移植相关死亡率高而预后仍较差。本研究旨在探讨异基因造血干细胞移植治疗难治复发性急性白血病的过程中,主动诱导急性移植物抗宿主病(acutegraft-versus-hostdisease,aGVHD)对防止复发的作用。方法:30例成人难治复发性急性白血病,其中急性淋巴细胞白血病16例,急性非淋巴细胞白血病10例,混合性急性白血病4例。移植时第一次完全缓解4例,第二次完全缓解9例,部分缓解12例,未缓解5例。分别实施亲缘性同胞外周血干细胞移植24例(全相合者21例和不相合者3例),非亲缘性全相合移植6例(骨髓移植5例和外周血干细胞移植1例)。所有病例均接受清髓性预处理而强化清除残留白血病细胞的作用。亲缘性全相合者单用环孢素A,亲缘性不相合者或非亲缘性全相合者采取环孢素A+甲氨蝶呤+骁悉+小剂量ATG方法预防aGVHD。移植后+3至+60天仍无aGVHD者,采取每周20%～30%比例逐步减少环孢素A维持剂量及预制性供者淋巴细胞输注等方法诱导移植后早期aGVHD的发生。结果:移植后中位随访18.1月,aGVHD发生率80%(24/30),其中Ⅲ～Ⅳ度aGVHD发生率13.3%(4/30)。在可评价的19例患者中慢性移植物抗宿主病(cGVHD)发生率57.9%(11/19),其中广泛性cGVHD发生率15.8%(3/19)。

清肠汤改变aGVHD小鼠肠道菌群及肠组织NLRP3-ASC-IL-18功能轴表达的研究

[目的]观察清肠汤对肠道急性移植物抗宿主病(acute graft-versus-host disease,a GVHD)小鼠粪便中肠道菌群结构、回肠组织中人隐热蛋白(nucleotide-binding oligomerization domain-leucinerichrepeats containing pyrin domain 3,NLRP3)和凋亡相关点样蛋白(apoptosis associated specklike protein containing a CARD,ASC)及血清中白介素18(interleukin-18,IL-18)表达水平的影响,探索清肠汤的防治机制。[方法]40只C57BL/6小鼠随机分为4组,包括空白组(不造模,生理盐水灌胃),模型组(a GVHD模型,造模前生理盐水灌胃),清肠汤组(造模前清肠汤灌胃)及阳性对照组(造模前青霉素灌胃)。除空白组,其它小鼠通过尾静脉注射脾细胞和骨髓细胞建立a GVHD模型。造模14d后观察各组临床症状并评分,分别利用16S r RNA技术比较肠道菌群结构,半定量RT-PCR和Western-blot方法检测各组回肠组织中NLRP3、ASC m RNA和蛋白表达,ELISA法检测造模前后血清中IL-18表达情况。[结果]清肠汤组及阳性对照组小鼠临床症状均较模型组小鼠得到改善;a GVHD小鼠造模后肠道菌群发生改变,大肠埃希菌数量显著增加,而乳酸杆菌减少,清肠汤组可逆转此改变(P<0.01);清肠汤组和阳性对照组小鼠回肠中NLRP3、ASC m RNA及蛋白表达低于模型组,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01);造模后,空白组血清IL-18表达水平无明显改变,其余3组均高于造模前及空白组,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01),其中清肠汤组和阳性对照组表达低于模型组,差异有统计学意义(P<0.05)。[结论]清肠汤可改善小鼠肠道a GVHD症状,并可逆转肠道菌群结构及下调肠道中NLRP3、ASC及血清IL-18的表达。

Th17细胞和白介素-17在异基因造血干细胞移植aGVHD中的免疫调控分析

目的探讨Th17细胞和白介素-17（IL-17）在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）aGVHD中的免疫调控。方法采用野生型（WT）C57BL/6（H-2b）小鼠与C57BL/6（H-2b）IL-17基因敲除（IL-17-/-）小鼠作为供体,采用BALB/C（H-2b）小鼠作为受体,小鼠给予全身照射8.5 Gy进行清髓性预处理,移植野生型（WT）小鼠1×107个去除T细胞骨髓细胞（TCD-BMCs）以及WT小鼠1×106个CD4＋IL-17-/-T细胞。移植之后每天对小鼠生存状况进行观察1～2次,每隔5 d对aGVHD进行临床评估。收集实验小鼠肝脏、肺、肠以及皮肤,并进行HE染色并进行病理组织学分析,并对移植后Th17细胞组、CD4＋IL-17-/-T细胞组、IL-17-/-BMCs＋IL-17-/-SCs组（KK组）、WT BMCs＋IL-17-/-SCs组（WK组）及WT BMSCs＋WTSCs组（WW组）小鼠的aGVHD积分进行评估。结果 1Th17细胞组移植后5 d、10 d、15 d、20 d aGVHD积分均显著高于IL-17-/-CDD4＋T细胞组（P〈0.05）,且Th17细胞组小鼠平均生存时间显著小于IL-17-/-CDD4＋T细胞组（P〈0.05）；2KK组、WK组及WW组移植后5 d、10 d、15 d、20 d aGVHD积分差异均具有统计学意义（P〈0.05）,且三组平均生存时间方面的差异也均具有统计学意义（P〈0.05）。结论 Th17细胞与IL-17在异基因造血干细胞移植aGVHD中具有较好的免疫调控作用。

蛋白质芯片技术检测异基因造血干细胞移植患者血浆IL-4和IL-6含量变化及其与aGVHD关系探讨

本研究旨在通过动态观察异基因造血干细胞移植患者血浆中IL-4和IL-6含量的变化,探讨其变化与急性移植物抗宿主病(aGVHD)发生的关系。采用蛋白芯片方法对32例行异基因外周血造血干细胞移植的住院患者的外周血细胞因子IL-4和IL-6的含量进行10周的动态观察。结果发现:IL-4含量在aGVHD组患者移植后第1周迅速增加,显著高于无aGVHD组(p(0.05);而在无aGVHD组,在移植后的第7周,血浆IL-4含量大幅增加,显著高于aGVHD组(p(0.01)。IL-6含量在移植前两组患者即存在显著差异(p(0.05)。在移植后的第1周,aGVHD组患者血浆IL-6上升达到最高水平,显著高于无aGVHD组(p(0.01),而在无aGVHD组,在移植后的第4周IL-6含量非常显著高于aGVHD组(p(0.01),在移植后的第5周,IL-6显著高于aGVHD组(p(0.05)。结论:IL-4和IL-6在异基因造血干细胞移植后含量突然升高提示即将发生aGVHD;移植前高水平的IL-6可能是移植后aGVHD高发的危险因素;无aGVHD的患者,如果血浆IL-4含量增高,提示可能有相对延迟的aGVHD出现。通过对IL-4和IL-6含量的动态观察以预测aGVHD发生,这一技术可能是一个颇具前景的研究方向。

高压氧对异基因骨髓移植后aGVHD影响的实验研究(英文)

本研究探讨高压氧(HBO)在抗异基因骨髓移植后aGVHD和提高生存率中的作用及机制。给受致死量照射的C57BL/6受鼠注入供鼠BALB/c骨髓与脾淋巴细胞的混合液,分别给与高压氧、环孢素A、氨甲蝶呤处理。用流式细胞仪检测脾T细胞及其亚群和黏附分子CD3+、CD4+、CD8+、CD4+CD11a+、CD4+CD18+、CD8+CD11a+、CD8+CD18+的表达,用ELISA和RT-PCR法检测细胞因子IL-2、IL-4、IL-10和TNFα的表达。结果表明:HBO组小鼠11天的活存率明显高于异基因移植组及CsA+MTX组;HBO和CsA+MTX可明显降低脾组织中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+CD11a+、CD4+CD18+、CD8+CD11a+、CD8+CD18+的表达(p<0.05);HBO组小鼠血清IL-2和TNFα的浓度及脾组织中IL-2和TNFα mRNA的含量都低于异基因骨髓移植组(p<0.05),但高于CsA+MTX组;HBO组小鼠脾组织中IL-4和IL-10 mRNA的含量显著高于异基因骨髓移植组和CsA+MTX组(p<0.05)。结论:高压氧在对抗aGVHD和提高活存率方面优于环孢素A和氨甲蝶呤,其抗aGVHD的作用机制与调节促炎/抑炎细胞因子的分泌和黏附分子的表达及抑制T淋巴细胞作用有关。

儿童异基因造血干细胞移植后早期调节性T细胞及iNKT细胞重建与aGVHD的关系

本研究旨在探讨儿童患者异基因造血干细胞移植后90 d内调节性T细胞及iNKT细胞重建与急性移植物抗宿主病(aGVHD)的关系。对29例进行异基因造血干细胞移植的儿童患者分别于移植术后15 d、30 d、60 d、90 d aGVHD发生时、糖皮质激素治疗后2周测定外周血淋巴细胞中CD4+CD25+CD127lowTreg细胞、CD3+TCRVα24+iNKT细胞的比例。根据是否发生aGVHD将患者分为non-aGVHD组和aGVHD组,比较两组患者移植后90 d内(15 d、30 d、60 d、90 d)外周血淋巴细胞中Treg细胞和iNKT细胞的比例有无差异;根据aGVHD患者对于糖皮质激素的治疗反应分为糖皮质激素治疗有效组和糖皮质激素治疗抵抗组,比较两组患者aGVHD发生时和糖皮质激素治疗后2周外周血淋巴细胞中Treg细胞、iNKT细胞的比例有无差异。结果显示:non-aGVHD组患者移植后15 d Treg细胞比例显著高于aGVHD组患者(P=0.040);non-aGVHD组患者与aGVHD组患者移植后90 d内(15 d、30d、60 d、90 d)外周血淋巴细胞中iNKT细胞比例无显著差异,但是non-aGVHD组患者15 d iNKT/T细胞的比值显著高于aGVHD组患者(P=0.025)。结论:对儿童异基因造血干细胞移植患者移植后早期联合监测Treg细胞和iNKT细胞的恢复情况,可能有助于aGVHD的早期发现和治疗。

CD4^+ CD25^(high)调节性T细胞在异基因造血干细胞移植后的重建及其与aGVHD的相关性

目的:研究CD4+CD25high调节性T细胞在异基因造血干细胞移植后的重建情况及其与aGVHD相关性。方法:应用流式细胞技术及实时定量PCR技术检测22例异基因造血干细胞移植物中及移植后不同时期外周血中CD4+CD25+T细胞和CD4+CD25highT细胞占CD4+T细胞的比例(CD4+CD25+/CD4+、CD4+CD25high/CD4+)、CD4+CD25highT细胞与CD4+CD25+T细胞之比(CD4+CD25high/CD4+CD25+)以及FOXP3基因的表达。结果:①aGVHD组移植物中CD4+CD25high/CD4+及CD4+CD25high/CD4+CD25+比例均显著低于无aGVHD组(P<0.05)。②移植后早期,两组外周血中的CD4+CD25+/CD4+比例均较移植物中者显著升高,在aGVHD组CD4+CD25high/CD4+及CD4+CD25high/CD4+CD25+比例亦较移植物中者显著升高,而在无aGVHD组两者无显著升高,且低于aGVHD组。③移植后两组的FOXP3的表达均逐渐升高,但至移植后6个月仍低于健康对照组(P<0.05)。aGVHD组移植后外周血FOXP3的表达低于无aGVHD组(P<0.05)。结论:①移植后早期外周血CD4+CD25high调节性T细胞发生活化和增殖,有利于维持免疫稳态和控制aGVHD;②移植物中CD4+CD25high调节性T细胞的比例及其与活化的CD4+效应性T细胞之比可能影响aGVHD的发生;③aGVHD可影响CD4+CD25high调节性T细胞的数量或FOXP3的表达。

雷公藤甲素治疗异基因骨髓移植后aGVHD的实验研究

目的:探索雷公藤甲素(TWH)对异基因HSCT中aGVHD的治疗作用及其机制,并研究雷公藤甲素对移植物抗肿瘤(GVT)作用的影响和对移植物植入的影响。方法:(1)以B6为供者,致死性照射的CB6F1为受者,建立基因半相合移植动物模型;以CB6F1为受者,皮下接种S180细胞并照射,建立基因半相合移植荷瘤aGVHD模型;BALB/c小鼠背部皮下注射S180细胞并照射,建立同基因移植荷瘤动物模型。各组动物分别给予不同剂量TWH及CsA。观察TWH对GVHD、GVT的影响。(2)MTT法测定TWH抑制脾淋巴细胞增殖作用和TWH的体外抑瘤作用。(3)ELISA法测定移植后动物血清IL-4、IFN-γ水平。(4)甲基纤维素半固体培养基检测CFU-GM生成率。结果:(1)小剂量TWH(<1μg/d)降低aGVHD发病率,延长动物生存时间;小剂量TWH与小剂量CsA在预防GVHD方面有协同作用。(2)TWH在抑制aGVHD的同时,保留GVT作用,延长了荷瘤动物生存时间,而无GVHD的同基因移植荷瘤动物生存期缩短。(3)TWH可抑制脾细胞增殖,降低血清IFN-γ水平。(4)一定剂量TWH(<1μg/d)不影响干细胞植入和CFU-GM的产率。结论:TWH具有抑制aGVHD保留GVT的作用,可与CsA协同作用预防异基因HSCT中aGVHD。

P2X7R抑制剂BBG对小鼠异基因造血干细胞移植后aGVHD的抑制作用研究

目的:探讨P2X7R抑制剂酸性亮蓝G(brilliant blue G,BBG)对小鼠异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后急性移植物抗宿主病(aGVHD)发生的影响。方法:建立小鼠allo-HSCT后并发aGVHD模型,通过不同剂量P2X7R抑制剂BBG(50和75 mg/kg)给药处理,观察受鼠生存情况、体重变化,检测肝脏病理变化及肝功能改变,检测肝脏P2X7R、NLRP3、Caspase-1、IL-1β、IL-18 mRNA及相关蛋白表达的变化。结果:成功建立小鼠allo-HSCT后并发aGVHD模型。腹腔注射BBG可减轻受鼠弓背、竖毛、皮肤剥脱、体重下降等aGVHD的临床表现;减轻受鼠肝脏水肿、出血、坏死等病理改变,改善受鼠的肝功能;降低受鼠肝脏P2X7R、IL-1β蛋白的表达;降低受鼠肝脏P2X7R、NLRP3、Caspase-1、IL-1β、IL-18因子mRNA表达;且aGVHD+75 mg/kg BBG组受鼠各项指标变化最为显著。结论:BBG可减轻allo-HSCT后aGVHD引起的肝脏炎性损伤,减少炎性因子分泌,且75 mg/kg BBG组的保护作用优于50 mg/kg BBG组。

蛋白质芯片技术检测异基因造血干细胞移植患者血浆IL-1α、IL-2和VEGF含量的变化与aGVHD关系的初步探讨

目的通过动态观察异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)患者血浆中IL-1α、IL-2及血管内皮细胞生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)含量的变化,探讨其变化与临床急性移植物抗宿主病(aGVHD)发生的关系。方法32例以异基因外周血造血干细胞移植(allo-PBSCT)治疗的患者,其中男性24例,女性8例,中位年龄36(22～47)岁。根据移植后aGVHD发生情况分成2组,分别为aGVHD组(24例)和无aGVHD组(8例)。对2组患者采用蛋白质芯片方法动态检测外周血细胞因子IL-1α、IL-2和VEGF的含量,来探讨细胞因子IL-1α、IL-2和VEGF的含量变化与aGVHD发生的关系。结果aGVHD组的IL-2含量在移植后第2周升高并达到峰值,显著高于移植前含量及相同时间无aGVHD组(P﹤0.01),IL-2的含量变化要早于aGVHD症状出现,而且随着aGVHD的症状控制,IL-2的含量下降。无aGVHD组IL-1α含量在移植后的第3、5周显著高于aGVHD组(P﹤0.01);血浆VEGF的含量在移植后的第5周无aGVHD组患者达到最高浓度,而在aGVHD组,VEGF的最高浓度值出现在移植后的第7周。结论IL-2在allo-PBSCT后含量突然升高提示即将发生急性aGVHD;无aGVHD组VEGF的峰值要比aGVHD组提前1周出现,可能预示着无aGVHD的患者比aGVHD患者造血重建更早;2组IL-1α含量在整个观察期内波动较大。通过蛋白质芯片技术检测对IL-2含量并动态观察以预测aGVHD,可能是一个颇具前景的研究方向。

异基因造血干细胞移植患者体内环孢素血药浓度与aGVHD的关系

目的研究异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)术后急性移植物抗宿主病(aGVHD)的发生与早期环孢素全血浓度及移植结局的相关性。方法回顾性分析了我院2010年1月至2021年6月期间接受allo-HSCT手术的78例患者的环孢素血药浓度,并评估其临床疗效及不良反应。结果术后第1~4周环孢素中位血药浓度分别为332.7(179.8~602.4)ng·mL^(-1),365.5(95.1~568.4)ng·mL^(-1),366.1(65.9~727.9)ng·mL^(-1),316.8(73.8~727.3)ng·mL^(-1);10名患者在中位时间32天时发生了2~4级aGVHD。在单因素分析中,术后第2、3周浓度较高及HLA配型相合的患者发生2~4级aGVHD的概率显著降低;多因素分析显示,术后第3周环孢素浓度(P=0.042;RR=0.993;95%CI,0.986~1.000)及与干细胞供者HLA配型相合与否(P=0.022;RR=14.19;95%CI,2.21~91.05)是影响2~4级aGVHD的发生率的独立因素;2~4级aGVHD的发生率与移植相关死亡率显著性相关(P=0.022)。结论患者在allo-HSCT术后第2~3周保持较高的环孢素血药浓度能显著降低aGVHD的发生率。而aGVHD的发生与移植术后死亡率相关。

2例HLA部分不合的异基因造血干细胞移植并发aGVHD的护理报告

急性移植物抗宿主病是异基因造血干细胞移植后的主要并发症。其根本原因是供者与受者的组织相容性抗原的差异。根据急性移植物抗宿主病具有粘膜损害、斑丘疹(手足、掌、面、耳、颈部)、黄疸、肝功异常、腹泻、严重脱水及电解质紊乱等临床特征以及造血干细胞移植的特点,着重阐述造血干细胞移植术后并发移植物抗宿主病时皮肤皮疹的护理、腹泻的护理、饮食的护理以及心理护理体会。

异基因造血干细胞移植患者外周血T淋巴细胞Foxp3表达水平与aGVHD关系的研究

目的探讨异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)患者外周血T淋巴细胞Foxp3表达水平与急性移植物抗宿主病(aGVHD)的关系。方法选择15名接受异基因造血干细胞移植患者为研究对象,同时取15名健康志愿者作为正常对照。15名患者采移植前及移植后3—4周血常规白细胞数>1×109/L外周静脉血3—5 ml,分离出T淋巴细胞,通过RT-PCR方法检测Foxp3的表达水平。结果 Allo-HSCT患者移植前外周血T淋巴细胞的Foxp3平均表达水平与正常对照组相比P(0.05。异基因造血干细胞移植患者移植后外周血T淋巴细胞的Foxp3平均表达水平低于正常对照组平均表达水平(t=0.557,P<0.01)。发生aGVHD患者与没有发生aGVHD的患者移植前的Foxp3平均表达水平比较P(0.05。发生aGVHD患者移植后的Foxp3平均表达水平低于没有发生aGVHD的患者移植后的Foxp3平均表达水平(P<0.05)。没有发生aGVHD的患者移植前后Foxp3的平均表达水平与正常人相比统计学均无显著性差异(P>0.05)。Allo-HSCT患者外周血T淋巴细胞的Foxp3的表达水平随aGVHD程度加重有下降的趋势。结论发生aGVHD的患者的Foxp3平均表达水平低于没有发生aGVHD的患者,且随aGVHD程度加重有下降的趋势。Foxp3可能成为aGVHD预测和随访的有效指标之一。

肝移植术后急性移植物抗宿主病5例诊治体会

目的分析肝移植术后急性移植物抗宿主病(acute graft-versus-host disease,a GVHD)的临床诊治关键环节,以期为该疾病的诊断和治疗提供参考经验。方法回顾性分析2000年1月至2019年12月西安交通大学第一附属医院外科重症医学科诊断的5例肝移植术后a GVHD患者的一般资料、临床特征、诊断方法和治疗策略。结果a GVHD发病率为5.88‰(5/850),5例均为男性,年龄40~64岁,平均(56.00±8.97)岁。糖尿病、肝癌、肝移植、经导管动脉化学栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)及较高的免疫制剂浓度等引起免疫功能受损的疾病或操作是a GVHD发生的高危因素。从移植到a GVHD出现临床表现的时间为15~32 d(中位时间21 d)。所有病例均以发热为首发表现,随后出现皮疹和三系细胞减低,3例出现腹泻,肝功能基本正常。3例患者术后继发肺部感染(痰培养为细菌和真菌)。急性起病,有免疫受损的高危因素,同时结合典型的临床表现和病理可作为诊断a GVHD的重要依据。治疗策略包括使用甲强龙冲击联合降低(2例)或停用(3例)免疫抑制剂,其中4例患者使用不同类型的淋巴细胞清除药物作为二线治疗。所有患者应用经验性广谱抗生素和抗真菌药物预防或治疗感染。隔离和营养等支持性治疗,并应用造血细胞因子治疗三系细胞减少。尽管给予上述积极的ICU集束化治疗,仍有2例(2/5,40%)因脓毒症及继发的多器官功能衰竭死亡,1例(20%)因颅内出血死亡,1例(20%)因后期继发结核死亡。只有1例(20%)治疗后病情缓解出院,规律随访1年,未出现其他并发症。结论受体术前有免疫功能受损的高危因素,肝移植术后出现不明原因发热、皮疹、三系细胞减低及胃肠道症状时应警惕a GVHD,皮肤组织活检对a GVHD的早期诊断至关重要。本中心首次提出移植术后30 d内发病、体温峰值大于38.5℃、皮疹范围大于50%、并发脓毒症及三系细胞计数恢复不良可能是影响肝移植术后a GVHD预后的重要因素。一旦诊断a GVHD,需要及时给予积极治疗。类固醇和调整免疫抑制剂仍是一线方案,感染的预防和治疗是核心。此外,清除淋巴细胞药物、恢复受体免疫功能、营养等ICU集束化治疗必不可少。术前对高危因素的认识、术后早期诊断并强化治疗是改善a GVHD预后的关键。

异基因造血干细胞移植后aGVHD与调节性T细胞、IL-35的相关性

目的探索异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后发生急性移植物抗宿主病(aGVHD)的患者外周血中调节性T细胞及其相关转录因子、细胞因子的水平,以期获得能够有效预测患者发生aGVHD的生物学指标。方法外周血样品采自接受造血干细胞移植术的患者和健康人,其中aGVHD阳性组13例,aGVHD阴性组10例,正常对照组21例。采用流式细胞术检测各组外周血中CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞占CD4+T淋巴细胞的百分比,应用实时定量PCR检测外周血单个核细胞中Foxp3转录因子的相对表达量,应用酶联免疫吸附试验检测外周血血浆中Treg相关细胞因子IL-35的表达水平。结果 aGVHD阳性组外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞百分比、单个核细胞中Foxp3转录因子的相对表达量、血浆中IL-35的表达水平较aGVHD阴性组和正常对照组明显降低(P<0.05),且经有效治疗后各指标显著升高。在aGVHD阳性组中CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞百分比、Foxp3的相对表达量与aGVHD的危险度分级呈负相关(P<0.05)。配对样本资料分析显示,aGVHD发生时外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞百分比、Foxp3 mRNA的相对表达量与aGVHD发生前1～2周相比明显下降(P<0.05)。结论异基因造血干细胞移植后患者发生aGVHD时CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞的百分比、其转录因子的表达量及IL-35水平均发生明显降低,且在治疗后明显升高,可以为临床预测aGVHD的发生发展及预后提供理论依据和实验基础。

ST2联合Reg3α的ROC曲线预测儿童急性移植物抗宿主病的预后

目的探索异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后患儿血浆生物标记物水平对急性移植物抗宿主病(aGVHD)预后的影响,为aGVHD的早期干预提供依据。方法收集2020年1月—2021年6月在苏州大学附属儿童医院进行首次造血干细胞移植的98例患儿资料,采集移植后100d内的外周血,检测血清中的生物标记物的浓度。结果98例患者中,有47例在移植后+10d到+98d之间发生aGVHD,中位发生时间为+53d,截止至随访时间,共有11例(11.2%)病人死亡。与对照组比较,发生aGVHD的病例组其sST2、Reg3α、TNFR1均较高,且存在统计学差异。logistics回归分析发现联合sST2及Reg3α的诊断模型更优。根据cut-off值分别将sST2和Reg3α分为高低水平组,再将两指标联合分为双高(高)、一高一低(中)和双低(低)水平组。在累积发生率中,单一指标分组及两指标联合分组均存在组间统计学差异,但联合分组差异更为显著;在总体生存率中,单一指标分组无组间差异;但两指标联合分组存在统计学差异(P=0.045)。结论sST2联合Reg3α可以作为aGVHD预后的预测指标。

Tim-3/Gal-9信号通路在间充质干细胞中减轻急性移植物抗宿主病治疗中的研究进展

移植物抗宿主病(Graft versus Host Disease, GvHD)是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后的严重并发症。急性GvHD (aGVHD)发生于同种异体造血干细胞移植后,受体的组织抗原被表达给供体T细胞,从而导致供体T细胞激活、表达,增强对宿主的免疫反应,攻击健康的受体组织。aGVHD的发生率约为30%~50%。aGVHD的初始治疗是类固醇。对类固醇没有反应的aGVHD患者的预后很差。间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)因其具有调节免疫特性,在aGVHD的治疗中显示相当大的前景。MSCs表达的β-半乳糖苷结合凝集素-9 (Galectin-9, Gal-9)是免疫抑制的重要调节因子,通过与T细胞免疫球蛋白及黏蛋白结构域分子(T-cell immunoglobin mucin-3, Tim-3)结合,发挥免疫调控作用,在调节T细胞亚群及免疫耐受中起着重要作用。在移植后早期增强Tim-3/Gal-9途径的信号传导以抑制免疫应答,调节T细胞增殖,改善致死率,可成为异基因造血干细胞移植后免疫调节新途径。