化学药口服固体制剂变更原料药供应商研究流程

目的探讨化学药口服固体制剂变更原料药供应商的研究流程。方法以苯磺酸氨氯地平片变更原料药供应商为例,考察变更后原料药的晶型、粒度分布、有机杂质、残留溶剂、致突变杂质、元素杂质;利用变更后的原料药制备3批小试样品,考察在0.01 mol/L盐酸溶液、pH 4.0醋酸盐缓冲液、pH 5.5磷酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线;进行3批工艺验证,比较原料药供应商变更前后样品中有关物质、含量均匀度、溶出度、含量等制剂关键质量指标的差异,并考察溶出曲线。结果供应商变更后,原料药粒度D_(50)为9~10μm,D_(90)为20~23μm;晶型、有机杂质基本一致;均未检出残留溶剂、致突变杂质;元素杂质含量测定结果均符合规定。3批小试样品在4种溶出介质中的溶出曲线与参比制剂和生物等效(BE)批制剂的溶出曲线均一致。3批工艺验证样品的含量、含量均匀度、溶出度分别为99.7%~99.9%、5.8%~5.9%、97%~100%,均不低于变更前的98.3%~99.5%、5.3%~5.8%、97%~99%;有关物质中,杂质D含量均为0.04%,低于变更前的0.06%~0.10%。结论基于苯磺酸氨氯地平片变更原料药供应商质量研究,初步建立了化学药口服固体制剂变更原料药供应商研究的基本流程。

近红外光谱法鉴别普伐他汀钠片及其原料药晶型的一致性研究

目的建立全覆盖抽样的普伐他汀钠片的近红外光谱法一致性检验模型,考察制剂工艺的差别和原料药晶型的差异,通过稳健、准确、代表性强的近红外光谱一致性模型实现普伐他汀钠片的快速检验和筛查。方法对评价性抽验抽取的5个企业中的4个共65批样品建立普伐他汀钠片近红外一致性检验模型,并对4个厂家的原料药的近红外光谱图进行比较。结果建立了4个厂家普伐他汀钠片剂的近红外一致性模型,预测成功率均为100%;4种原料药和1种无定型粉末的近红外光谱图显示不同晶型光谱图具有差异。结论近红外光谱法能够用于快速鉴别质量工艺稳定的普伐他汀钠片产品,对制剂工艺进行考察,并能够区分不同晶型的原料药。

HPLC测定恩替卡韦中的有关物质

目的采用HPLC法测定恩替卡韦中的有关物质。方法采用ODS-AQ C_(18)色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相A为乙腈-水(3∶97),流动相B为乙腈,梯度洗脱,流速1.0 m L·min^(-1),检测波长254 nm,柱温35℃。结果恩替卡韦与降解杂质能完全分离,分离度为2.99;检测限和定量限分别为20、68 ng·m L^(-1),精密度良好(RSD=0.73%)。结论所用方法灵敏、准确、操作简便、专属性强,可用于测定恩替卡韦原料药及片剂中的有关物质。

复方磺胺甲噁唑片均匀性的相关因素分析

目的：分析复方磺胺甲唑片批内、批间及厂间均匀性的主要相关因素,为该片均匀性生产过程控制方案的制订提供依据。方法：采用高效液相色谱仪、分析天平、片剂硬度仪和游标卡尺分别测定复方磺胺甲唑片4个厂家13批共258片样品的磺胺甲唑（SMZ）含量、甲氧苄啶（TMP）含量、片重（TW）和片抗张强度（TRTS）,结合近红外光谱、采用方差分析法分析以上相关因素对复方磺胺甲唑片批内、批间及厂间均匀性的影响。结果：复方磺胺甲唑片批内均匀性的主要相关因素各厂不同,厂A为TW（变异为0.772×10^-5～3.22×10^-5g^2）,厂B为SMZ含量[变异为19.3×10^-5～34.4×10^-5（g·g^-1）^2]及TMP含量[变异为0.623×10^-5～1.27×10^-5（g·g^-1）^2],厂C为TW（变异为6.48×10^-5～24.3×10^-5g^2）;批间均匀性的主要相关因素为TW（变异为0.121×10^-5～10.3×10^-5g^2）;厂间均匀性的主要相关因素为TW（变异为13.9×10^-5g^2）及SMZ含量[变异为13.2×10^-5（g·g^-1）^2]。结论：本研究证明SMZ含量、TMP含量、TW和TRTS均是复方磺胺甲唑片均匀性的相关因素。在制订该片均匀性生产过程控制方案时,应控制各厂的主要相关因素以提高批内均匀性：主要控制TW变异以提高批间均匀性,控制TW及SMZ含量的变异以提高厂间均匀性。本研究也为其他片剂的均匀性研究与控制提供了参考。

GC-MS法测定复方肝浸膏制剂中棕榈酸和硬脂酸

目的:建立气质联用法测定复方肝浸膏制剂中棕榈酸和硬脂酸。方法:用甲醇超声提取复方肝浸膏片(胶囊)中的棕榈酸和硬脂酸,经气相色谱分离后,用质谱对化学成分进行确认,标准曲线法计算含量。色谱条件:HP-5MS毛细管柱(30 m×0.25 mm,0.25μm);程序升温,进样口温度250℃,载气为高纯氦气(1.0 m L·min^(-1));质谱条件:电离方式为EI,电离能量70 e V,离子源温度230℃,棕榈酸定量离子和定性离子分别为m/z 73.0和60.0、73.0、129.1、213.2,硬脂酸定量离子和定性离子分别为m/z 73.0和73.0、129.1、185.1、241.2。结果:棕榈酸和硬脂酸质量浓度分别在6.45~1 032μg·mL^(-1)和6.65~1 064μg·mL^(-1)内线性良好(r=0.999),棕榈酸和硬脂酸的平均回收率(n=9)为101.5和102.8%;不同厂家19批片剂中棕榈酸和硬脂酸的含量分别为1.2~7.8和1.3~9.5 mg·片-1,4批胶囊剂中棕榈酸和硬脂酸的含量分别为4.0~6.3和3.4~7.8 mg·粒-1。结论:经方法学验证,本方法可用于复方肝浸膏片(胶囊)中棕榈酸和硬脂酸的测定。

马西替坦片剂的研制及质量评价

以自制马西替坦片和原研制剂(Opsumit)在含0.1%十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)的pH 6.8磷酸盐缓冲液中溶出曲线的相似因子f_2为主要考察指标,片剂的性质(如颗粒流动性、崩解时间等)为辅助指标,采用单因素试验和正交设计筛选了马西替坦片片芯的最优处方,即过200目筛的原料药30 g,一水乳糖116.9 g,聚维酮K30 6.6 g,微晶纤维素和羧甲淀粉钠在制湿颗粒前加入11.7和4.2g,在整粒后加入剩余的35.1和4.2 g,黏合剂采用0.2%Tween-80溶液。经包薄膜衣后得到3批优化自制片,与原研制剂相比,在pH 1.0盐酸、pH 4.5乙酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液及水中溶出曲线的相似因子(f_2)值均大于65。影响因素试验结果显示自制片具有较好的稳定性。

HPLC-CAD法对黄杨宁片原料中环维黄杨星D和有关物质的定性定量研究

首次建立高效液相色谱-电喷雾检测(HPLC-CAD)法对黄杨宁片原料中环维黄杨星D及有关物质进行定量分析,并用高效液相色谱串联四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱仪联用技术(HPLC-Q-Exactive)对CAD检测中出现的有关物质进行了定性研究。采用XBridge Amide色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm)分离;乙腈-100 mmol·L^-1甲酸铵溶液(85∶15)(混合溶液用甲酸调pH 2.8)为流动相等度洗脱,流速1.1 mL·min^–1,柱温30℃;CAD雾化温度35℃,气压62.2 psi;新建立的方法能检测到除环维黄杨星D外的5个有关物质。方法学结果显示,环维黄杨星D检测限为12.588 ng,定量限为28.323 ng;平均回收率为95.74%,RSD为1.79%(n=6)。3个厂家12批原料样品中环维黄杨星D含量为79.94%~88.49%,平均值82.20%。CAD对非挥发性物质具有响应均一性,以环维黄杨星D作为对照品外标法计算5个有关物质含量,结果在15.99%~22.15%,平均值20.10%。该方法对于无发色团的黄杨生物碱类物质具有检测信号齐全和微量组分检测灵敏度高的优势,成分间分离度良好,能与MS兼容,可应用于黄杨宁片原料中成分的定性定量分析。