肺癌治疗药 氨柔比星(amrubicin)

1 商品名 Calsed 2 开发与上市厂商 日本住友制药公司(Sumitomo)研制，2002年12月6日在日本首次上市。

肺癌治疗药 氨柔比星amrubicin

一、概述 氨柔比星（amrubicin）商品名：Calsed由（日）住友制药公司（Sumitomo）研制，2002年12月6日首次在日本上市。适应证：用于非小细胞肺癌及小细胞肺癌的治疗。二、药理本品为蒽环霉素类药物，是一种嵌入型拓扑异构酶II（topoisomeraseⅡ，TopoⅡ）抑制剂。本品与阿霉素的作用机制略有不同，主要是通过抑制TopoⅡ的活性，最终导致DNA的断裂而抑制肿瘤细胞增殖。

(+)-9-氨基-4-去甲氧基-9-去氧柔红霉素酮的合成

1,4-萘醌经氢化还原、甲基化、还原、环氧化、还原和氧化反应制得5,8-二甲氧基-2-萘满酮(8),经Strecker反应、甲酯化、拆分、酯缩合、还原、乙酰化反应得到(R)-(-)-2-乙酰基-2-乙酰胺基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢萘(13)。13与邻苯二甲酸酐经傅-克酰化、缩酮化、光化反应和水解反应得到抗肿瘤药氨柔比星中间体(+)-9-氨基-4-去甲氧基-9-去氧柔红霉素酮。

多药耐药基因与肺癌氨柔比星耐药的相关性

目的探讨肺癌氨柔比星耐药与多药耐药基因(MDR1)的相关性。方法收集本院近年的肺癌标本,荧光定量PCR检测肺癌组织中MDR1基因的表达,MTT细胞毒实验检测氨柔比星对肺癌耐药细胞的生长抑制率。结果 MDR1基因在肺癌标本中的阳性表达率为37.5%,其中MDR1基因的表达在鳞癌和腺癌中高于小细胞肺癌(P<0.05),鳞癌与腺癌之间没有统计学差异(P>0.05),MDR1的表达在临床病理分级之间没有显著性差异(P>0.05),肺癌MDR1的表达量与氨柔比星对肺癌细胞的半数生长抑制浓度呈正相关(r=0.91)。结论肺癌对氨柔比星的耐药与MDR1基因的表达密切相关,MDR1基因可作为氨柔比星疗效果评价的一个生物分子标记。

氨柔比星对治疗一线含铂化疗后复发患者的意义:一项多中心Ⅱ期临床研究的结果

3背景 小细胞肺癌占肺癌的15％，在确诊的时候已有60％～70％处于广泛期。尽管小细胞肺癌初治患者对化疗药物较敏感，但很快产生耐药性并复发，且复发患者的预后很差。

氨柔比星用于小细胞肺癌二线治疗的荟萃分析

目的系统评价氨柔比星治疗小细胞肺癌(small-cell lung cancer,SCLC)的疗效及安全性。方法检PubMed、EMBASE、CNKI及The Cochrane Library等数据库,收集有关氨柔比星治疗SCLC的研究;主要结局指标包括总效率(overall response rate,ORR)、无进展生存率(progression free survival,PFS)、总生存率(overall survival,OS)及不良件。结果共有6项研究纳入,荟萃分析(Meta分析)显示,氨柔比星应用于SCLC二线治疗时的总有效率显著高于对照[RR 1.72,95%CI(1.39,2.14),P=0.000],但总生存率[HR 0.93,95%CI(0.81,1.07),P=0.405]和无进展生存率[H0.98,95%CI(0.83,1.17),P=0.456]与对照组相比无明显差异。结论氨柔比星治疗SCLC的总有效率高于对照组PFS和OS与对照组相比无显著性差异(P=0.405,P=0.456),因此,氨柔比星可作为SCLC的二线治疗药物。

马来酸氨柔比星Ⅰ期临床耐受性研究

目的:确定马来酸氨柔比星静脉给药在人体的剂量限制性毒性(DLT)及最大耐受剂量(MTD);初步观察其对晚期实体瘤患者的疗效。方法:单次给药设60,70,75,80,90,100和110 mg.m-27个剂量组;多次给药设25,30,35和38 mg.m-24个剂量组。单次给药为d 1给药,多次给药为d 1～d 3给药,21 d重复。2周期后评价疗效。结果:DLT为Ⅳ度骨髓抑制及Ⅲ度胃肠道反应。其他不良反应包括乏力、腹泻、头痛、心悸、心前区疼痛、黏膜炎等,均很轻微。2周期后4例患者为疾病部分缓解(PR),6例患者为病变稳定(SD)。结论:人体对马来酸氨柔比星耐受良好,晚期肿瘤患者中多次给药和单次给药的MTD分别是35和100 mg.m-2。初步观察到马来酸氨柔比星有广谱抗肿瘤活性,推荐Ⅱ期临床给药方式为单次给药100 mg.m-2,3周重复。

氨柔比星治疗小细胞肺癌的疗效分析

目的 探讨氨柔比星治疗小细胞肺癌（SCLC）的疗效、毒性及患者的预后.方法 收集北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内1科2008年11月至2013年4月接受氨柔比星治疗的31例SCLC患者,其中男21例,女10例,年龄32 ～ 75岁,氨柔比星采用静脉注射单药（40 mg/m^2,第1～3天给药,间隔21 d）或联合顺铂（60 mg/m^2,第1天给药,间隔21 d）.一线化疗方案包括氨柔比星联合顺铂11例,依托泊苷联合铂类18例及其他方案2例;二线及以上方案包括氨柔比星20例,托泊替康14例及其他方案28例.分析临床特点与无疾病进展生存期和总生存期的关系.采用SPSS 16.0（统计分析软件16.0）软件进行统计分析.结果 氨柔比星联合顺铂和单药化疗的中位无疾病进展生存期分别为7.5个月（95％ CI为6.2～8.8）和4.1个月（95％ CI为1.2 ～7.0,P=0.090）.一线化疗后3个月内进展的难治性患者16例,3个月以上进展的敏感性患者15例,中位总生存期分别为14.2个月（95％ CI为11.1 ～17.3）和21.3个月（95％ CI为15.7 ～26.9,P=0.018）.一线化疗氨柔比星联合顺铂与依托泊苷联合铂类方案的中位无疾病进展生存期分别为7.5个月（95％ CI为6.2 ～8.8）和4.6个月（95％ CI为1.7 ～7.5,P=0.055）.二线及以上接受氨柔比星、托泊替康或其他方案化疗的中位无疾病进展生存期分别为4.1个月（95％ CI为1.2 ～7.0）、1.4个月（95％ CI为0.8 ～2.0）和1.6个月（95％ CI为1.2 ～1.9,P=0.013）,在难治性患者中分别为5.6个月（95％ CI为2.0 ～9.2）、1.4个月（95％ CI为0.6～2.2）和1.4个月（95％CI为0.8 ～2.0）.结论 氨柔比星单药作为SCLC二线及以上治疗方案安全有效,对难治性患者治疗效果较好,提示其或可成为难治性SCLC优选药物之一.

盐酸氨柔比星的新合成工艺

本研究报道了一种合成盐酸氨柔比星的新工艺。以(R)-2-乙酰基-2-三氟乙酰胺基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢萘(12)与邻苯二甲酰氯发生傅-克酰化后,经新戊二醇羰基保护、1,3-二溴-5,5-二甲基海因(DBDMH)光化环合和盐酸水解得(7S,9S)-9-乙酰基-9-氨基-6,7,11-三羟基-7,8,9,10-四氢-并四苯-5,12-二酮(6)。6与2-脱氧-1,3,4-三-O-乙酰基-β-D-赤-吡喃戊糖在三氟甲磺酸三甲基硅酯作用下进行糖苷化反应,然后经氢氧化钾脱乙酰基、成盐得目标化合物,总收率10.7%,纯度达99.8%。本工艺操作便捷,后处理简单,产品纯度高。其中,由化合物12制备6的方法未见文献报道。

氨柔比星及氨柔比星醇在小细胞肺癌患者的药代动力学

目的评价中国小细胞肺癌患者中单次给药和多次给药后氨柔比星及其活性代谢产物氨柔比星醇的药代动力学特征。方法用多中心、开放、单次和多次给药的试验设计。12例广泛期小细胞肺癌患者,每日静脉推注盐酸氨柔比星40 mg·m-2,连续3 d,并在第1 d静脉输注顺铂60 mg·m-2。用LC-MS/MS法测定原型药物和活性代谢产物在血浆、全血和血细胞中的浓度,用WinNonlin非房室模型计算药代动力学参数。结果单次和多次给药后,氨柔比星的主要药代动力学参数,乙二胺四乙酸三钾(EDTAK3)抗凝血浆:cmax分别为(3460±1273),(4080±1895)ng·mL-1,AUC0-t分别为(2050±408),(2190±411)h·ng·mL-1;肝素抗凝血浆:cmax分别为(3660±1382),(4360±2065)ng·mL-1,AUC0-t分别为(2100±363),(2220±404)h·ng·mL-1;全血:cmax分别为(3240±1133),(3920±1582)ng·mL-1,AUC0-t分别为(2150±465),(2560±853)h·ng·mL-1;血细胞:cmax分别为(2100±544),(2500±796)ng·mL-1,AUC0-t分别为(2030±465),(2340±653)h·ng·mL-1。氨柔比星醇的主要药代动力学参数,EDTAK3抗凝血浆:cmax分别为(18.2±3.3),(30.1±3.8)ng·mL-1,AUC0-t分别为(258±43),(992±182)h·ng·mL-1;肝素抗凝血浆:cmax分别为(17.9±3.8),(30.9±5.7)ng·mL-1,AUC0-t分别为(259±51),(978±190)ng·h·mL-1;全血:cmax分别为(50.3±12.8),(81.9±19.3)ng·mL-1,AUC0-t为分别(723±198),(2610±656)h·ng·mL-1;血细胞:cmax分别为(83.6±19.9),(153.0±25.2)ng·mL-1,AUC0-t分别为(1290±319),(4400±831)h·ng·mL-1。结论氨柔比星醇在多次给药后发生蓄积,蓄积程度与文献报道的日本人相同,单次和多次给药后的血浆AUC0-24与日本人近似,血细胞cmax与日本人相似,但血浆cmax呈低于日本人的趋势。

盐酸氨柔比星的合成工艺优化

本研究对盐酸氨柔比星的合成工艺进行优化。(R)-2-乙酰基-2-乙酰胺基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢萘(2)与邻苯二甲酸酐经傅-克酰基化后,直接以乙二醇为溶剂进行缩酮保护,再经光化环合得(4S,14S)-(+)-4-[1,1-(亚乙基二氧基)-乙基]-4,5-二氢-6,13-二羟基-4,14-亚甲基-2-甲基-14H-蒽并[3,2-f][1,3]?吖辛因-7,12-二酮。然后采用氢溴酸/乙酸溶液代替稀硫酸作催化剂进行脱保护得(+)-9-氨基-4-去甲氧基-9-去氧柔红霉素酮,反应温度由80℃降低至50～55℃,反应时间由30 h缩短至4 h。采用三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)代替价昂的三氟甲磺酸银,再和1,3,4-三-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃核糖进行糖苷化反应,降低了生产成本。然后经碳酸钾脱乙酰基、成盐反应,并经工艺控制(反应体系pH 1.3～1.8,析晶时间>3 h)得到目标化合物的热力学稳定性较好的β-晶型。优化后的工艺操作简便,反应时间短,总收率39.5%(以2计),适合工业化生产。