盐酸米安色林鼻用制剂的处方前研究

目的研究盐酸米安色林(MIA)的平衡溶解度、表观油水分配系数(P_(app))及溶液化学稳定性,并筛选其经鼻黏膜吸收的理想促渗剂,为制备该药鼻腔给药新制剂提供理论依据。方法采用HPLC法测定MIA的含量及其在不同溶剂中的平衡溶解度;通过摇瓶法测定药物在正辛醇-水及正辛醇-不同pH缓冲液体系中的P_(app);在80℃高温下放置,测定MIA在不同pH缓冲液中的降解百分率;以离体羊鼻黏膜为模型,采用Franz扩散池法完成药物体外渗透试验。结果MIA在不同溶剂中平衡溶解度的大小顺序为:丙二醇>5%DM-β-CD>5%HP-β-CD>1%F68>PEG400>5%SBE-β-CD>水;药物在酸性与中性pH下其平衡溶解度较大,而在碱性pH下很低。在正辛醇-不同pH缓冲液体系中,MIA的P_(app)随介质pH升高,呈增大趋势;此外,当介质pH<6.0时,MIA溶液的化学稳定性较差,当pH≥6.0时,其稳定性较好。4种候选促渗剂对MIA经鼻黏膜吸收均有明显促进作用,以5%DM-β-CD的促渗效果最佳。结论3种β-CD水溶性衍生物均可增加MIA的溶解度;pH值对MIA的平衡溶解度、P_(app)及溶液化学稳定性均有明显影响;DM-β-CD可能是MIA鼻用制剂的理想增溶剂及促渗剂。

新型GPR40激动剂ADD-16及其钠盐平衡溶解度和油水分配系数的研究

目的测定ADD-16及其钠盐形式在不同溶剂中的平衡溶解度及油水分配系数,为其后续的体内研究及制剂开发提供依据。方法建立HPLC法定量测定ADD-16及其钠盐含量,考察ADD-16及其钠盐在不同有机溶剂和不同pH磷酸缓冲液中的平衡溶解度,测定ADD-16及其钠盐在正辛醇-水体系中的油水分配系数。结果ADD-16及其钠盐在醇类有机溶剂中的溶解度较高,尤其在极性较大的甲醇中溶解度最大,分别为8.87、333.03 mg·mL^(-1)。ADD-16及其钠盐在磷酸缓冲液中的溶解度随pH增加而增大,均在pH 7.4的缓冲液中溶解度最大,分别为6.63、796.86μg·mL^(-1)。ADD-16及其钠盐形式的油水分配系数分别为3.29、-0.45。结论ADD-16及其钠盐的溶解度均受溶剂极性及pH影响,ADD-16成盐后溶解度有显著提高,且油水分配系数明显下降,ADD-16钠盐可能有更好的成药性。

甲基对苯醌的理化性质及类药性预测研究

目的:测定甲基对苯醌的平衡溶解度以及油水分配系数,并分析其对不同肿瘤细胞的细胞毒活性。方法:采用摇瓶法-HPLC法测定甲基对苯醌在不同pH溶液中的平衡溶解度和油水分配系数。色谱条件:采用Ecosil-C18色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm),流动相为乙腈-0.1%甲酸水溶液(70:30),流速1.0 mL/min,检测波长250 nm,柱温30℃,进样量10μL。利用SwissADME和pkCSM预测药物的类药性,采用MTT法分析甲基对苯醌对HT29、CT26、Caco-2、Hela、HepG25株细胞的细胞毒活性。结果:甲基对苯醌在pH为1.2、2.0、5.0、6.7、7.0、7.4的溶液中,12 h的平衡溶解度分别为7.65、8.05、9.31、8.43、9.33、7.93 mg/mL,油水分配系数分别为0.78、0.80、0.83、0.82、0.77、0.82,SwissADME预测的溶解度和油水分配系数均与实验结果一致。同时预测结果发现,甲基对苯醌具有较好的类药性以及较弱的血脑屏障透过性。甲基对苯醌对5株细胞的IC50依次为7.98、3.21、8.96、7.96、6.31μmol/L。结论:测定甲基对苯醌平衡溶解度和油水分配系数的摇瓶法-HPLC法简单可行,且在pH 5.0~7.0的溶液条件下能够适当增强甲基对苯醌的溶解度,同时药物的ADME/T在线预测软件具有一定的可靠性,甲基对苯醌对HT29、CT26等多株细胞具有显著的抑制作用。

咖啡酸的生物药剂学分类系统及其大鼠体内外相关性预测

目的测定咖啡酸在不同pH环境中的平衡溶解度以及油水分配系数,推测其生物药剂学分类系统(BCS)分类;测定咖啡酸片溶出曲线,将相关参数代入大鼠生理药动学(PBPK)模型建模,利用Gastroplus软件预测其大鼠体内外相关性。方法采用高效液相色谱法定量,色谱柱Agilent Eclipse Plus C_(18)(4.6 mm×250 mm,5μm),流动相0.32%冰醋酸溶液-甲醇(70∶30),流速1.0 mL·min^(-1),检测波长323 nm,柱温25℃,进样体积10μL。采用摇瓶法和正辛醇-水体系测量咖啡酸在不同pH环境中的平衡溶解度、溶解度体积(DSV)和油水分配系数(P),推测其BCS分类;测定咖啡酸片在水、pH值1.2、pH值4.5和pH值6.8环境中溶出曲线,利用Gastroplus软件分析溶出曲线的Z-Factor值,将相关参数代入大鼠的PBPK模型,模拟大鼠体内药时(PK)曲线,与已知实测PK曲线进行比较,推测其大鼠体内外相关性。结果咖啡酸在pH值1.2、pH值4.5和pH值6.8环境中平衡溶解度为0.676、1.266和4.624 mg·L-1,DSV为443787、236967和64879 mL,为难溶性药物,且具有较强pH依赖性;咖啡酸在水、pH值1.2、pH值4.5和pH值6.8环境中油水分配系数(P)为4.33(logP=0.64)、28.87(logP=1.46)、19.77(logP=1.30)、0.28(logP=-0.56),推测其具有较高渗透性。软件模拟得到咖啡酸大鼠体内的C_(max)为0.358μg·mL^(-1),t_(max)为0.39 h,AUC为0.320μg·h^(-1)·mL^(-1),与已知的实测结果C_(max)为(0.250±0.037)μg·mL^(-1)、t_(max)为(0.33±0.12)h、AUC为(0.303±0.024)μg·h^(-1)·mL^(-1)一致,PK曲线基本吻合。结论咖啡酸为低溶解性、高渗透性的药物,推测其为BCS II类药物,其片剂在大鼠中表现出较高的体内外相关性。

丹参提取物平衡溶解度及表观油水分配系数的测定

目的 测定丹参提取物中“水-脂”二元组分指标成分在不同溶剂中的平衡溶解度及不同pH下的表观油水分配系数,探索丹参提取物的溶解性能。方法 应用超高效液相色谱法(UPLC)结合质量权重系数法表征丹参提取物中迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸B、丹酚酸A、隐丹参酮及丹参酮ⅡA 6个指标成分在不同极性及pH值溶液中的整体溶解度和在饱和正辛醇-水系统中的整体油水分配系数。结果 37℃时提取物在水、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、丙酮、三氯甲烷、乙酸乙酯八种溶剂中整体溶解性介于0.62~11.58 mg·mL-1之间,在水中的平衡溶解度较大;在缓冲液中平衡溶解度呈先增大后减小,最后趋于稳定的趋势;饱和正辛醇-水系统中的整体油水分配系数Kapp介于-1.12~-0.16之间,pH为4.97时lgP达到最大。结论 丹参提取物溶解性与渗透性均差,在剂型设计时可考虑在处方中加入适量醇类提高溶解度,调节pH值、利用促渗方法等促进药物经皮吸收。

尼可地尔鼻腔给药制剂的处方前研究

目的考察尼可地尔溶液化学稳定性、油水分配系数(P)及溶解度并对该药经鼻黏膜吸收促渗剂进行筛选,为研制尼可地尔鼻腔给药新剂型奠定实验基础。方法建立尼可地尔的HPLC含量测定方法,研究在不同pH值下该药物溶液的化学稳定性、P值及溶解度;以离体羊鼻黏膜为实验模型,以羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺丁基-β-环糊精(SBE-β-CD)、二甲基-β环糊精(DM-β-CD)为候选促渗剂,采用Franz扩散池法,筛选尼可地尔经鼻黏膜吸收的理想促渗剂。结果尼可地尔溶液在强酸pH下化学稳定性最好,而在强碱性pH值下最差;尼可地尔的P值随着pH值的增大总体呈增大趋势;尼可地尔的溶解度随介质pH值的增大总体呈减小趋势;HP-β-CD与SBE-β-CD对尼可地尔经羊鼻黏膜吸收有明显促进作用,而DM-β-CD对药物的吸收呈抑制作用。结论尼可地尔溶液的化学稳定性、油水分配系数及溶解度均与介质pH值密切相关。SBE-β-CD可能是制备尼可地尔鼻腔给药制剂的最佳促渗剂。

甘草香豆素平衡溶解度和油水分配系数的测定

目的测定甘草香豆素的平衡溶解度及其油水分配系数,为甘草香豆素的剂型设计提供依据。方法用烧瓶法测定其在不同pH缓冲液中的溶解度,用高效液相色谱法和摇瓶法测定甘草香豆素的油水分配系数。结果37℃时甘草香豆素在pH为1.2、2.0、5.0、6.8、7.4的缓冲液以及水中的平衡溶解度分别为39.17、38.26、24.00、23.83、25.44、28.00μg·L^(-1),高效液相色谱法测得油水分配系数为(3.06±0.0002),摇瓶法中pH 2.0缓冲液中油水分配系数最小。结论本文建立的甘草香豆素的含量测定方法可行,37℃时甘草香豆素不溶或几乎不溶于水,在pH 1.2~7.4随着pH的增大平衡溶解度逐渐减小,属于水难溶性、高渗透性、亲脂性药物,可考虑通过提高溶解度改善其药物溶出和吸收。

二氟尼柳平衡溶解度、表观油水分配系数及解离常数的测定

考察二氟尼柳在25℃、不同pH值条件下的平衡溶解度(S)、表观油水分配系数P_(app)及解离常数(pKa),为二氟尼柳新剂型的研究提供依据。采用紫外分光光度法测定二氟尼柳在水及pH值为4~9的磷酸盐缓冲溶液中的平衡溶解度;采用摇瓶法测定二氟尼柳在正辛醇-水/pH值为4~9的磷酸盐缓冲溶液中的表观油水分配系数;采用紫外分光光度法测定二氟尼柳的解离常数。结果显示,25℃时,二氟尼柳在水中的S值为0.03447 mg/mL,lg P_(app)为1.34;在pH值为4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0的磷酸盐缓冲液中,S值分别为0.05504 mg/mL、0.22530 mg/mL、0.55560 mg/mL、1.52000 mg/mL、2.55800 mg/mL、2.67100 mg/mL;相应条件下的lg P_(app)为1.31、1.36、0.93、0.40、0.01、-0.03;解离常数pKa值为5.53。二氟尼柳的平衡溶解度和表观油水分配系数与溶液的pH值相关,随着溶液pH值的升高,溶解度增大,油水分配系数减小,属于生物药剂学分类系统(BCS)Ⅱ类药物。

橙皮苷、橙皮素单葡萄糖苷和橙皮素的平衡溶解度和油水分配系数的测定

采用HPLC法测定橙皮苷、橙皮素单葡萄糖苷和橙皮素在水和不同pH缓冲溶液中的平衡溶解度;结合摇瓶法测定其在正辛醇-水体系和正辛醇-不同pH缓冲溶液体系中的油水分配系数。37℃时,橙皮苷、橙皮素单葡萄糖苷和橙皮素在水中的平衡溶解度分别为18.94、632.34、15.37μg·mL^(-1);pH值升高,橙皮苷平衡溶解度逐渐降低,对橙皮素单葡萄糖苷和橙皮素无影响,但在pH 7.4时,二者均有最大值,分别为836.57、71.82μg·mL^(-1)。橙皮苷、橙皮素单葡萄糖苷和橙皮素在正辛醇-水体系中lg P值分别为0.094、0.573、2.876,在不同缓冲溶液中(pH3.4~7.4)的lg P值范围分别为0.069~0.281、0.603~0.664、2.459~2.905。橙皮素单葡萄糖苷的平衡溶解度远大于橙皮苷和橙皮素,其lg P值在0.6左右,具有一定的亲水亲脂性,预测其在胃肠道中有较好的吸收;橙皮苷的lg P值小于0.3,推测其不易被胃肠吸收;橙皮素的lg P值大于2,其脂溶性极强,易通过主动转运进入生物膜。上述结果可为3个单体成分的成药性,以及中药陈皮中的橙皮苷酶转化为橙皮素单葡萄糖苷的研究,提供实验基础和科学依据。

水飞蓟宾在不同介质中平衡溶解度和表观油水分配系数的测定

目的测定水飞蓟宾在水和表面活性剂溶液中的平衡溶解度以及在正辛醇-水/缓冲液体系中的表观油水分配系数。方法采用高效液相法测定了水飞蓟宾在水、缓冲液和表面活性剂溶液中的浓度,采用摇瓶法测定了水飞蓟宾的表观油水分配系数。结果37℃水飞蓟宾在水中的平衡溶解度为51.06 mg.L-1,在碱性缓冲液中溶解度增大;聚山梨酯80和泊洛沙姆188对水飞蓟宾有较强的增溶能力;水飞蓟宾的表观油水分配系数为989.0。结论水飞蓟宾的水溶性较差,提高其口服制剂的溶出度可能会提高其生物利用度。

HPLC法测定冬凌草甲素的平衡溶解度和表观油水分配系数

目的测定冬凌草甲素在各种溶剂中的平衡溶解度以及在正辛醇-水和正辛醇-缓冲液体系中的表观油水分配系数。方法采用HPLC法测定冬凌草甲素的浓度,采用摇瓶法测定冬凌草甲素的表观油水分配系数。结果25℃冬凌草甲素在水中的平衡溶解度为0.75 g.L-1,在碱性磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度更低;在常用的油中的溶解度小于1 g.L-1;冬凌草甲素的表观油水分配系数Papp为45.8(lgPapp=1.66)。结论冬凌草甲素的水溶性和脂溶性都较差,并且具有中等的疏水性。

淫羊藿苷平衡溶解度和表观油水分配系数的测定

目的:测定淫羊藿苷的平衡溶解度及表观油水分配系数。方法:采用HPLC法测定了淫羊藿苷在水和各种有机溶剂中的平衡溶解度,采用摇瓶法测定了淫羊藿苷在正辛醇-水/缓冲盐溶液中的表观油水分配系数。结果:25℃下淫羊藿苷在水中的平衡溶解度为15.04mg/L,表观油水分配系数为77.31(logPapp=1.89);常用有机溶剂甲醇和乙醇对淫羊藿苷溶解性较好,分别为1 930.80mg/L和187.61mg/L。结论:淫羊藿苷的水溶性差,增大pH值可增加淫羊藿苷的溶解性,在正辛醇/pH7.4磷酸盐缓冲溶液中油水分配系数最大[113.14(logPapp=2.05)];水溶性差可能是影响淫羊藿苷肠吸收的原因之一。

穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯表观油水分配系数的测定及pH值对其的影响

目的:测定穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯在正辛醇-水和正辛醇-缓冲液体系中的表观油水分配系数,为体内吸收研究提供参考。方法:采用摇瓶法测定穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯的表观油水分配系数,采用HPLC法测定穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯的浓度。结果:37℃下穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯表观油水分配系数分别为3.90(log Papp=0.59)和19.75(log Papp=1.30)。结论:pH对穿心莲内酯和脱水穿心莲内酯表观油水分配系数有一定影响。在一定范围内,pH值增加可使穿心莲内酯和脱水穿心莲的表观油水分配系数减小。穿心莲内酯在pH6的磷酸盐缓冲液时表观油水分配系数最大[2.62(log Papp=0.42)],脱水穿心莲内酯则在pH5时达到最大[25.19(log Papp=1.40)]。

丹皮酚理化性质及体外经皮渗透性的研究

目的研究丹皮酚与经皮吸收相关的理化性质以及体外经皮渗透性能。方法采用紫外分光光度法、平衡溶解度法、摇瓶法、差示扫描量热法和体外扩散池法,分别测定丹皮酚的解离常数、表观溶解度、表观油/水分配系数、熔点和体外经皮渗透参数。结果丹皮酚极微溶解于水,表观溶解度为(0.386±0.010)mg.mL-1;为一元弱酸,解离常数为10.47±0.10;表观油/水分配系数为2.054±0.043,随pH的增加,表观油/水分配系数降低;熔点为51.27℃;体外经皮渗透速率(Js)为41.05μg.cm-2.h-1,渗透系数(Ps)为0.03μm.s-1。结论丹皮酚具有适宜经皮渗透的理化性质及显著的经皮渗透性能。

淫羊藿黄酮磷脂复合物的制备及其剂型研究

目的 :优化淫羊藿黄酮磷脂复合物 (EFL)的制备工艺 ,研究其适配剂型 ,建立质量评价方法。方法 :采用均匀设计逐步回归优化复合物制备工艺 ;以溶剂挥发法制备EFL与聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)的共沉淀物 ;以体外溶出度法考察不同配比PVP共聚物胶囊的药物累积溶出度。结果 :EFL的优化制备条件为 :四氢呋喃作溶剂 ,卵磷脂为药物的 2 .5倍 ,40℃搅拌 3h ,EFL中淫羊藿苷的油 /水表观分配系数平均提高 4倍 ;EFL PVP(1∶3)共沉淀物胶囊的累积溶出度明显高于物理混合物及心神宁片。结论 :磷脂可提高淫羊藿黄酮中淫羊藿苷的油 /水表观分配系数 ,EFL PVP(1∶3)共沉淀物可提高EFL的体外溶出 ;而EFL的体内过程有待进一步研究。

丹皮酚平衡溶解度与油水分配系数测定及大鼠在体肠吸收研究

目的测定丹皮酚在各种溶剂中的平衡溶解度及表观油水分配系数,并研究其在体肠吸收性质。方法 HPLC法测定丹皮酚的浓度,用摇瓶法测定丹皮酚的表观油水分配系数,大鼠在体单向肠灌流实验,按重量法计算动力学参数。结果 25℃丹皮酚在水中的平衡溶解度为0.5 g/L,在酸性磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度较低,碱性磷酸盐缓冲液中的平衡溶解度较高,在常用的有机溶剂中的溶解度大于1 g/L;25℃丹皮酚在正辛醇-水系统中的油水分配系数Papp为263.2(lgPapp=2.42);丹皮酚在肠道各部位的吸收速率按空肠、回肠、十二指肠、结肠顺序下降。结论不同pH值的介质对丹皮酚表观油水分配系数影响不大;丹皮酚在整个肠段均有吸收,小肠为主要吸收部位。

黄芩苷在不同pH值缓冲液中理化常数的测定

目的考察黄芩苷在不同pH值中的平衡溶解度与表观油水分配系数,为制剂研究奠定基础。方法采用摇瓶-紫外分光光度法测定温度为25和37℃时,黄芩苷在不同pH值磷酸盐缓冲溶液中的平衡溶解度及在正辛醇/缓冲液体系中的表观油水分配系数。结果 25℃时,黄芩苷在pH=2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,6.8,7.4,8.0和9.0缓冲液中的平衡溶解度分别为0.032,0.034,0.119,0.873,3.329,12.96,11.49,4.605和11.87mg.mL-1,相应条件下表观油水分配系数(P)值分别为0.363,0.244,0.292,0.137,0.057,0.046,0.036,0.028和0.029。37℃时,黄芩苷在pH=2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,6.8,7.4,8.0和9.0缓冲液中的平衡溶解度分别为0.028,0.048,0.095,0.950,4.881,14.15,26.65,14.48和17.89mg.mL-1,相应条件下表观油水分配系数(P)值分别为0.234,0.224,0.365,0.103,0.074,0.049,0.034,0.034和0.035。结论黄芩苷的平衡溶解度在酸性及中性条件下受温度影响很小,在碱性条件下随着温度升高而增加;黄芩苷在酸性条件下的P值比在碱性条件下大,Pmax=0.363(T=25℃,pH=2),Pmax=0.365(T=37℃,pH=4),随着碱性的增加P值变化不明显,且温度对黄芩苷的P值几乎无影响。

甘草次酸平衡溶解度和表观油水分配系数的测定

目的测定甘草次酸的平衡溶解度及其在正辛醇-水和正辛醇-缓冲液体系中的表观油水分配系数,为设计甘草次酸新剂型提供基础。方法采用HPLC法测定甘草次酸在不同pH介质中的平衡溶解度,及甘草次酸在正辛醇-水和正辛醇-缓冲液体系中的表观油水分配系数。结果 37℃下甘草次酸在水中的平衡溶解度为6.32 mg·L-1,随着pH值增大,甘草次酸的平衡溶解度增大;甘草次酸在正辛醇-水体系中的油水分配系数(P)=48 978(lgP=4.69);随着缓冲盐溶液的pH值增大,甘草次酸在正辛醇-缓冲盐溶液体系中的油水分配系数减小。结论甘草次酸为溶解度小的亲脂性药物。

pH值对盐酸小檗碱表观油水分配系数的影响

目的测定盐酸小檗碱在正辛醇-水和正辛醇-缓冲液体系中的表观油水分配系数,为其体内吸收研究提供参考。方法采用HPLC法测定盐酸小檗碱的浓度,采用经典摇瓶法测定盐酸小檗碱在正辛醇-水/缓冲液中的表观油水分配系数。结果在37.0℃时,盐酸小檗碱在水中的表观油水分配系数为0.084(lgPapp=-1.08);在pH值为1.0、2.0、11.0、12.0的缓冲液中,其油水分配系数分别为1.74、1.22、1.91、15.17;在pH值为3.0～10.0时,其油水分配系数极小,变化不大,lgPapp均<0。结论在水及pH值1.0～8.0的缓冲液中,盐酸小檗碱的lgPapp均<1.0,预测其在机体胃肠道并不易被吸收。pH值对盐酸小檗碱的表观油水分配系数有一定影响,在一定范围内,pH增加可使其分配系数增大,在pH 12.0的磷酸盐缓冲液中达到最大(Papp=15.17,lgPapp=1.18)。

阿魏酸-磷脂复合物的制备及其物理特性

目的制备阿魏酸-磷脂复合物,提高阿魏酸的脂溶性,以期进行进一步的制剂研究。方法采用溶剂挥发法制备阿魏酸-磷脂复合物,并以单因素法优化制备工艺,对复合物进行红外及X-衍射分析,考察阿魏酸表观油水分配系数的变化。结果阿魏酸磷脂复合物的制备工艺为:以无水乙醇为溶剂,药物-磷脂投料摩尔比为1∶1,室温下磁力搅拌4 h,真空干燥;红外及X-衍射图谱验证了复合物的形成;阿魏酸-磷脂复合物在0.1 mol.L-1HCl中的表观油水分配系数显著提高。结论阿魏酸磷脂复合物提高了阿魏酸的脂溶性。