盐酸贝那普利片及活性代谢物在中国健康受试者中的生物等效性研究

目的评价空腹及餐后状态下单次口服盐酸贝那普利片受试和参比制剂的生物等效性。方法将志愿者按照1:1的比例分配至T-R(受试制剂-参比制剂)和R-T(参比制剂-受试制剂)序列组;采用单中心、随机、开放、两周期、双序列、自身交叉、单次给药(空腹、餐后)的试验方法设计;采用高效液相-色谱串联质谱法测定血药浓度;使用WinNonlin软件的非房室模型对贝那普利主要药代动力学参数C max、AUC 0-t、AUC 0-∞进行分析;T max采用非参数秩和检验。结果空腹组受试制剂和参比制剂贝那普利的主要药代动力学参数如下:C max分别为(207.86±70.77)ng·mL^(-1)和(205.20±70.37)ng·mL^(-1);AUC 0-t分别为(168.91±36.03)h×ng·mL^(-1)和(170.23±38.37)h×ng·mL^(-1);AUC 0-∞分别为(171.01±36.15)h×ng·mL^(-1)和(172.27±38.49)h×ng·mL^(-1);T max分别为(0.48±0.11)h和(0.49±0.17)h。空腹组受试制剂和参比制剂活性代谢物贝那普利拉的主要药代动力学参数如下:C max分别为(270.45±69.07)ng·mL^(-1)和(271.86±65.90)ng·mL^(-1);AUC 0-t分别为(1490.10±295.32)h×ng·mL^(-1)和(1487.96±285.39)h×ng·mL^(-1);AUC 0-∞分别为(1535.19±289.52)h×ng·mL^(-1)和(1532.63±285.26)h×ng·mL^(-1);T max分别为(1.45±0.47)h和(1.41±0.33)h。餐后组受试制剂和参比制剂贝那普利的C max分别为(102.05±41.17)ng·mL^(-1)和(112.04±49.39)ng·mL^(-1);AUC 0-t分别为(149.19±32.76)h×ng·mL^(-1)和(151.70±33.78)h×ng·mL^(-1);AUC 0-∞分别为(151.02±33.08)h×ng·mL^(-1)和(154.03±33.99)h×ng·mL^(-1);T max分别为(1.14±0.65)h和(1.09±0.60)h。餐后组受试制剂和参比制剂的活性代谢物贝那普利拉的C max分别为(207.71±50.76)ng·mL^(-1)和(211.68±66.50)ng·mL^(-1);AUC 0-t分别为(1366.01±292.24)h×ng·mL^(-1)和(1343.78±315.41)h×ng·mL^(-1);AUC 0-∞分别为(1414.95±297.71)h×ng·mL^(-1)和(1387.03±314.17)h×ng·mL^(-1);T max分别为(2.46±0.87)h和(2.46±0.85)h。受试制剂与参比制剂贝那普利和贝那普利拉的C max、AUC 0-t、AUC 0-∞的几何均值比值的90%置信区间均在80%~125%;T max在两种制剂间差异无统计学意义(P>0.05)。结论盐酸贝那普利片的受试制剂和参比制剂具有生物等效性。

贝那普利人体药动学和生物等效性研究

目的研究贝那普利的药动学特征,评价两种贝那普利制剂生物等效性。方法24名健康男性受试者随机交叉、先后单剂量口服贝那普利被试制剂和参比制剂20mg,采用液相色谱-串联质谱法(LC/MS/MS)测定血浆中贝那普利及其活性代谢物贝那普利拉浓度。结果被试制剂和参比制剂中贝那普利原型的Cm ax,tm ax,t1/2,AUC0-∞分别为(193.8±84.0)ng/mL和(226.3±110.3)ng/mL,(0.70±0.35)h和(0.47±0.20)h,(1.22±0.20)h和(1.30±0.16)h,(182.1±61.4)ng.h/mL和(180.3±73.6)ng.h/mL,贝那普利拉的Cm ax,tm ax,t1/2,AUC0-∞分别为(275.9±129.3)ng/mL和(266.6±105.9)ng/mL,(1.44±0.42)h和(1.31±0.36)h,(5.29±0.65)h和(5.41±0.80)h,(1187.6±481.9)ng.h/mL和(1155.3±481.8)ng.h/mL,根据贝那普利和贝那普里拉分别计算的相对生物利用度为(104±14)%和(103±9)%。结论贝那普利两种制剂具有生物等效性。

HPLC法同时测定健康人血浆中贝那普利及其代谢物贝那普利拉的浓度

目的建立一种灵敏度较高的高效液相色谱法,可同时测定健康人血浆中贝那普利及其代谢物贝那普利拉的浓度。方法流动相用0.02mol·L-1磷酸二氢钾缓冲液-乙腈(7∶3)(pH2.6),用取梯度洗脱法,血浆样本用C8固相小柱萃取,紫外检测波长为237nm。结果贝那普利:在0.06～2μg·mL-1,线性关系良好;最低检测限为0.03μg·mL-1;日内RSD≤6.3%,日间RSD≤4.0%;提取回收率在73%～78.5%(n=5),相对回收率在93.2%～101.3%。贝那普利拉:在0.06～2μg·mL-1,线性关系良好;最低检测限为0.03μg·mL-1;日内RSD≤8.5%,日间RSD≤6.0%;提取回收率在67.7%～74.1%(n=5),相对回收率在95.6%～103.2%。结论本方法灵敏度高、重现性好,可用于贝那普利人体生物利用度和药代动力学研究。

血管紧张素(1～7)对鼠系膜细胞和OK细胞增殖的影响

目的 观察血管紧张素 (1～ 7) [Ang(1～ 7) ]对自发性高血压大鼠 (SHR)肾小球系膜细胞和负鼠肾小管OK细胞 (OK细胞 )增殖的影响。方法 采用体外培养的SHR肾小球系膜细胞和OK细胞 ,通过3 H 胸腺嘧啶核苷掺入法观察这两种细胞对血管紧张素Ⅱ (AngⅡ )及Ang(1～ 7)增殖变化。结果 (1)AngⅡ对SHR肾小球系膜细胞和负鼠肾小管OK细胞DNA合成的刺激作用 ,随着浓度的升高 (10 -10 ～ 10 -6mol/L)作用加强 ,且呈剂量依赖关系 ,而浓度进一步升高到 10 -5mol/L时 ,作用反而减弱。 (2 )当培养液中同时加入AngⅡ和Ang(1～ 7)时 ,随着Ang(1～ 7)浓度的升高 ,抗AngⅡ增殖作用逐步增强。 (3)当培养液中同时加入AngⅡ和血管紧张素转换酶抑制剂苯那普利拉 (Benazepri lat)时 ,随着Benazeprilat浓度的升高 ,抗AngⅡ增殖作用逐步增强。 结论 (1)AngⅡ能刺激自发性高血压大鼠肾小球系膜细胞和负鼠肾小管OK细胞增殖 ;(2 )Ang(1～ 7)和Benazeprilat能抑制AngⅡ引起的细胞增殖作用 ,对肾脏细胞可能有直接保护作用 ;(3)它们的抑制作用呈剂量依赖关系。

苯那普利拉对自发性高血压大鼠肾小球系膜细胞增殖的影响

目的观察转换酶抑制剂（ＡＣＥＩ）苯那普利拉（Ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌａｔ）对自发性高血压大鼠（ＳＨＲ）肾小球系膜细胞增殖的影响．方法采用细胞培养和３Ｈ－胸腺嘧啶核苷（３Ｈ－ＴｄＲ）参入技术．结果（１）血管紧张素Ⅱ（ＡｎｇⅡ）组的３Ｈ－ＴｄＲ参入率高于对照组；（２）ＡｎｇⅡ加Ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌａｔ组的３Ｈ－ＴｄＲ参入率低于ＡｎｇⅡ组；（３）ＡｎｇⅡ对ＳＨＲ肾小球系膜细胞增殖的刺激作用和Ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌａｔ的抑制作用呈剂量依赖关系．结论苯那普利拉能逆转ＡｎｇⅡ对ＳＨＲ肾小球系膜细胞的增殖作用，从细胞水平体现其肾脏保护作用．

贝那普利及其代谢物贝那普利拉在家猫体内的药动学及生物利用度研究

研究贝那普利及其代谢物贝那普利拉在家猫体内的药代动力学特征及生物利用度,为国产盐酸贝那普利片在猫临床上的应用提供依据。选用6只健康家猫,采用双周期随机交叉实验设计,猫单剂量(5mg·只-1)静脉注射盐酸贝那普利注射液或口服盐酸贝那普利片,LC-MS/MS法检测猫血浆中贝那普利和贝那普利拉的质量浓度,采用WinNonlin软件非房室模型计算药动学参数。结果显示:贝那普利原型在猫体内的主要药动学参数分别如下:(1)单剂量静注贝那普利后,贝那普利原型的消除半衰期(t1/2)为(1.91±0.37)h,药时曲线下面积(AUC0-∞)为(1 177.19±227.28)h·ng·mL-1,表观分布容积(Vd)为(3.32±0.74)L·kg-1,体清除率(CLB)为(2.38±0.92)L·(h·kg)-1,平均驻留时间(MRT)为(1.91±0.37)h;(2)单剂量口服贝那普利后,贝那普利原型的t1/2为(1.92±0.31)h,AUC0-∞为(624.36±93.15)h·ng·mL-1,达峰时间(Tmax)为(0.54±0.10)h,峰浓度(Cmax)为(565.32±148.33)ng·mL-1,平均吸收时间(MAT)为(0.90±0.64)h,MRT为(2.43±0.54)h,生物利用度(F)为(57.38±18.83)%。代谢物贝那普利拉在猫体内的主要药动学参数分别如下:(1)单剂量静注贝那普利后,代谢物贝那普利拉的t1/2为(2.89±0.66)h,AUC0-∞为(1 595.37±540.37)h·ng·mL-1,Tmax为(0.46±0.10)h,Cmax为(687.11±68.74)ng·mL-1,MRT为(4.17±0.61)h;(2)单剂量口服贝那普利后,代谢物贝那普利拉的t1/2为(2.63±0.19)h,AUC0-∞为(594.61±90.75)h·ng·mL-1,Tmax为(1.17±0.41)h,Cmax为(124.86±25.67)ng·mL-1,MRT为(4.99±0.40)h。盐酸贝那普利片口服给药后在猫体内具有吸收迅速,体内分布广,达峰迅速,中等生物利用度的特点。临床推荐给药方案为5mg·(只·d)-1。

苯那普利活性形式对胰岛素抵抗细胞模型的胰岛素敏感性的影响

为探讨苯那普利对胰岛素敏感性的影响，我们以高胰岛素诱导培养法复制的胰岛素抵抗（ＩＲ）原代大鼠肝细胞模型为研究对象，采用３Ｈ一葡萄糖掺入试验等技术，了解含有苯那普利活性形式一苯那普利拉的大鼠血清对ＩＲ细胞模型及对照大鼠肝细胞的胰岛素刺激下的葡萄糖掺入率、胰岛素酶活性及胰岛素受体数目的影响。结果显示，含苯那普利拉的血清能显著提高ＩＲ细胞模型及对照细胞的胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用能力，对ＩＲ细胞模型的作用尤为显著。但对胰岛素酶活性及胰岛素受体数目无明显影响。本研究提示，苯那普利在体内的活性形式能提高胰岛素靶细胞的胰岛素敏感性，并对皿的发展有一定的阻止作用。

贝那普利在慢性肾小球肾炎患者体内的药动学分析

目的总结贝那普利在慢性肾小球肾炎患者体内的药动力学特征。方法选取2018年3月-2019年7月厦门市海沧医院收治的慢性肾小球肾炎患者37例,患者均口服贝那普利20 mg后,通过高效液相色谱仪—串联质谱法测量患者体内的贝那普利及其代谢物浓度变化,最终计算出贝那普利的药动力学参数。结果研究发现,慢性肾小球肾炎患者的贝那普利主要药动力学参数的血浆浓度—时间曲线下面积为(78.36±27.63)μg·h^(-1)·L^(-1),最大血药浓度参数为(76.93±2.03)μg/L,其中血药达到峰值的时间为(0.76±0.08) h。而从贝那普利的代谢物来看,贝那普利拉的浓度—时间曲线下面积为(342.15±85.71)μg·h^(-1)·L^(-1),最大血药浓度为(50.36±7.16)μg/L,血药浓度到达峰值的时间为(1.79±0.13) h。结论贝那普利在慢性肾小球肾炎患者体内的药动力学水平良好,最大血药浓度、血药浓度达到峰值时间满意,证明该药物可以成为临床治疗慢性肾小球肾炎的首选,值得推广应用。

贝那普利在慢性肾小球肾炎患者体内的药动学

目的:探讨贝那普利在慢性肾小球肾炎患者体内药动学的变化。方法:30例慢性肾小球肾炎患者口服20 mg贝那普利后,采用高效液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS/MS)检测受试者血浆中内那普利和其代谢物依那普利拉的浓度,并计算主要药动学参数。结果:慢性肾小球肾炎患者贝那普利主要药动学参数血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)为(72.9±30.5)μg.h.L-1,AUC0-∞为(80.9±12.8)μg.h.L-1,最大血药浓度为(75.8±1.6)μg.L-1,达峰时间为(0.81±0.12)h。贝那普利拉:AUC0-t为(358.3±81.2)μg.h.L-1,AUC0-∞为(402.2±23.4)μg.h.L-1,Cmax为(48.5±7.7)μg.L-1,tmax为(2.01±0.45)h。结论:本实验为贝那普利治疗慢性肾小球肾炎患者临床用药具有重要的指导意义。

LC-HESI/MS/MS法同时测定人血浆中氨氯地平、贝那普利和贝那普利拉

建立液相色谱-加热电喷雾电离串联质谱（LC．HESI／MS／MS）法同时测定人血浆中氨氯地平、贝那普利和贝那普利拉，并研究复方苯磺酸氨氯地平盐酸贝那普利胶囊在中国健康志愿者体内的药物动力学特性。本法采用幽．氨氯地平作为氨氯地平的内标、乌苯美司作为贝那普利和贝那普利拉的内标。血浆样品以沉淀蛋白法进行处理，CapcellMGC18柱（100mm×4．6mm，5um）为分析柱，甲醇-乙腈-5mmol·L-1醋酸铵水溶液一甲酸（30：30：40：0．1）为流动相进行色谱分离；采用加热电喷雾电离源（HESI），SRM扫描方式。氨氯地平在0．02～6．00ng·mL-1、贝那普利和贝那普利拉在O．2～1500ng·mL-1内线性良好（P〉0．99）。氨氯地平、贝那普利和贝那普利拉定量下限分别可达0．02、0．2和0．2ng·mL-1，各待测物的日内、日间精密度以及准确度均符合生物样品分析相关要求。血浆样品经历4次冷冻-解冻循环和乏O℃放置93天条件下均稳定。本方法适合用于复方苯磺酸氨氯地平盐酸贝那普利胶囊的人体药物动力学研究。

复方苯磺酸氨氯地平/盐酸贝那普利片在健康志愿者的生物等效性

目的:评价2种复方苯磺酸氨氯地平/盐酸贝那普利制剂生物等效性。方法:20名健康男性志愿者随机交叉单剂量口服复方苯磺酸氨氯地平/盐酸贝那普利受试制剂和参比制剂,采用LC-MS/MS法测定血清中氨氯地平、贝那普利及其代谢产物贝那普利拉浓度,DAS2.0软件计算药动学参数与生物等效性。结果:单剂口服受试和参比制剂后的苯磺酸氨氯地平主要药动学参数Cmax分别为(6.6±1.9)μg.L-1和(7.5±2.3)μg.L-1,tmax分别为(6.2±1.4)h和(5.7±1.2)h,AUC0-t分别为(264.2±90.5)μg.h.L-1和(271.3±94.9)μg.h.L-1,受试制剂的苯磺酸氨氯地平相对生物利用度为(97.41±6.04)%;单剂口服受试和参比制剂后的贝那普利主要药动学参数Cmax分别为(136.6±66.1)μg.L-1和(143.3±50.9)μg.L-1,tmax分别为(0.6±0.2)h和(0.6±0.2)h,AUC0-t分别为(139.3±54.0)μg.h.L-1和(137.8±47.2)μg.h.L-1,受试制剂的贝那普利相对生物利用度为(100.8±7.55)%;单剂口服受试和参比制剂后的贝那普利拉主要药动学参数Cmax分别为(166.1±51.0)μg.L-1和(171.3±67.9)μg.L-1,tmax分别为(1.8±0.4)h和(1.6±0.3)h,AUC0-t分别为(874.6±322.7)μg.h.L-1和(832.5±354.1)μg.h.L-1。结论:复方苯磺酸氨氯地平/盐酸贝那普利受试制剂和参比制剂具有生物等效性。

复方苯磺酸氨氯地平/盐酸贝那普利片人体药动学研究

目的研究健康受试者单剂量与多剂量口服复方苯磺酸氨氯地平/盐酸贝那普利片后的药动学。方法LC-MS/MS测定单剂量与多剂量给药后氨氯地平与贝那普利及贝那普利拉血药浓度并利用DAS软件计算药动学参数。结果单剂量给药氨氯地平与贝那普利及贝那普利拉的主要药动学参数分别是:t1/2为(47.3±10.6),(1.3±0.4)和(4.5±0.6)h,Cmax为(6.4±1.5),(136.5±40.2)和(158.3±46.7)μg·L-1,AUC0-t为(267.7±88.4),(144.3±46.7)和(891.4±265.4)μg·h·L-1;多剂量给药氨氯地平与贝那普利的主要药动学参数分别是:t1/2为(45.1±8.7),(1.4±0.4)和(5.3±0.8)h,Cmax为(8.2±1.8),(142.4±47.5)和(165.2±40.8)μg·L-1,AUC0-t为(413.5±102.4),(155.7±52.8)和(915.7±316.9)μg·h·L-1,R为(1.6±0.6)、(1.0±0.1)和(1.2±0.1)。结论复方苯磺酸氨氯地平/盐酸贝那普利片2组分及活性代谢产物在健康受试者体内的吸收速率和消除速度不随连续给药变化,但连续给药后苯磺酸氨氯地平在体内有轻微蓄积。

依那普利在大鼠体内的药动学研究

目的通过LC-MS/MS法测定大鼠血浆中依那普利活性代谢产物依那普利拉浓度,研究依那普利在大鼠体内的药动学。方法 Wistar大鼠ig依那普利15 mg/kg,采用固相萃取法对大鼠血浆样品预处理,洗脱液为甲醇、水。色谱与质谱条件为Diamond C_（18）色谱柱（150 mm×4.6 mm,5μm）;流动相：乙腈–5 mmol/L乙酸铵（45∶55）;体积流量：0.5 mL/min;柱温：30℃;进样量：5μL。采用ESI（＋）离子源;干燥气（N_2）体积流量11.0 L/min,压力275.8 k Pa,温度350℃;毛细管电压3 500 V;多级反应监测（MRM）模式,正离子模式;EMV为400 e V。结果血浆中内源性物质对测定无干扰,依那普利拉的线性范围为20～1 500 ng/mL,最低定量限为20 ng/mL。准确度和精密度良好。血浆样本中依那普利拉的提取回收率大于85%,且无浓度相关性。经2次冻融以及冷冻14 d稳定良好。大鼠体内依那普利拉的主要药动学参数：AUC_（0-t）为（8015±297.7）ng/mL·h,C_（max）为（1 405±269.10）ng/mL,t_（max）为（2.45±0.19）h,t_（1/2）为（4.82±0.32）h,Clz/F为（2.18±0.10）L/kg·h,Vz/F为（12.63±1.31）L/kg。结论本方法专属性强、灵敏度高、准确性好。通过测定代谢产物依那普利拉经时血药浓度,可以考察依那普利的药动学特征。