贝西福韦合成工艺改进

本研究改进了贝西福韦的合成工艺。乙醇酸乙酯(2)依次经羟基保护和Kulinkovich反应得1-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧甲基]环丙醇(4)。以价廉易得的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(4a)代替昂贵的溴甲基膦酸二异丙酯与4经亲核取代得1-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧甲基]环丙氧甲基膦酸二乙酯(5),保证收率的同时,避免了无水碘化锂的使用,降低了成本。5经脱羟基保护后,与(6-氯-9H-嘌呤-2-基)氨基甲酸叔丁酯经Mitsunobu反应,然后经三氟乙酸水解得1-[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙氧甲基膦酸二乙酯(7),该法可有效避免7-位异构杂质和扩环杂质的生成,收率也由33%提升至63%。以钯炭/甲酸铵代替钯炭/H_2,使7还原脱氯得1-[(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]环丙氧甲基膦酸二乙酯(8),避免了H_2的使用,反应条件更温和安全。然后经膦酸酯水解和酯化得目标产物。改进后的工艺总收率由5%提升至16%(以2计)。