基于部分药效和毒副作用探索中药汤剂抑苦掩味伴侣剂的影响:以黄连解毒汤为例

目的 基于黄连解毒汤(Huanglian Jiedu Decoction,HJD)部分药效和毒副作用评价抑苦掩味伴侣剂[纽甜、单甲氧基聚乙二醇-左旋聚乳酸(m PEG2000-PLLA2000)、γ-环糊精(γ-CD)、HJD药液(以生药量计0.2 g/mL)质量比0.028∶0.15∶1.5∶100]对中药汤剂疗效和安全性的影响。方法 以HJD为例,采用体外抗氧化(1,1-二苯基-2-苦基肼基自由基清除率、超氧阴离子清除率和羟自由基清除率)、抗二甲苯致小鼠耳肿胀和解内毒素致小鼠高热试验研究抑苦掩味伴侣剂对中药汤剂疗效的影响,以小鼠急性毒性试验研究该伴侣剂对汤剂安全性(毒性)的影响,最后采用16S rDNA测序技术探索抑苦掩味伴侣剂对中药汤剂作用(可能的不良反应)的影响。结果 抑苦掩味伴侣剂既不影响HJD体外抗氧化(1,1-二苯基-2-苦基肼基自由基、超氧阴离子和羟自由基清除率)作用,也不影响HJD抗二甲苯致小鼠耳肿胀效果和抗内毒素致热作用。同时,在实验剂量范围内,抑苦掩味伴侣剂和HJD对小鼠均无急性毒性。此外,抑苦掩味伴侣剂对小鼠肠道菌群的干扰与HJD并无显著性差异。结论 抑苦掩味伴侣剂在实验剂量范围内不影响HJD的药效和安全。

基于肠道菌群研究两亲性嵌段共聚物用于汤剂抑苦的适宜性

目的从肠道菌群角度,评价两亲性嵌段共聚物用于中药汤剂抑苦的适宜性和安全性。方法以苦味强烈的盐酸小檗碱(berberine hydrochloride,BH)溶液为模型药物,采用高通量测序技术,对比研究两亲性嵌段共聚物、天然甜味剂(蔗糖)与人工甜味剂(阿斯巴甜)连续给药2周后对大鼠肠道菌群的影响。结果BH经过两亲性嵌段共聚物、蔗糖、阿斯巴甜掩味后,其物种总数有升高的趋势。两亲性嵌段共聚物不影响BH菌群的多样性与群落构成;蔗糖具有使BH菌群多样性升高的趋势,阿斯巴甜具有使BH菌群多样性降低的趋势。结论在长期服药条件下,两亲性嵌段共聚物作为汤剂抑苦辅料不干扰药物对肠道菌群的作用,对于儿童用药是一种更为安全的掩味剂。

针对穿心莲水煎液极苦特征的联合抑苦策略及抑苦机制研究

考察两亲性聚合物、环糊精、甜味剂对穿心莲水煎液极苦特征的抑苦效果,筛选最佳联合抑苦配方;采用虚拟筛选与实验验证探究不同辅料抑苦的制剂学原理,阐明联合抑苦的协同作用。结果表明,mPEG_(2000)-PLLA_(2000)、γ-环糊精(γ-cyclodextrin,γ-CD)与阿斯巴甜对穿心莲水煎液均具有较好的抑苦作用,联合使用0.15%mPEG_(2000)-PLLA_(2000)、1.60%γ-CD与0.04%阿斯巴甜时,抑苦效果更佳,水煎液苦味值从8分(苦味严重)降至1分(几乎无苦味)。量子化学计算发现,mPEG_(2000)-PLLA_(2000)可降低苦味基团的静电势,自发与其结合并形成物理屏障,阻碍苦味成分与受体的结合。研究γ-CD与苦味成分的相互作用,发现γ-CD表面积和自由能减小,偶极矩增大,γ-CD可包合苦味成分并自组装形成超分子。分子对接发现,穿心莲内酯14位上羟基、16位上羰基与脱水穿心莲内酯3、4位上羟基、14位上羰基和五元内酯环可能是主要的苦味基团;阿斯巴甜与苦味受体TAS2R10、TAS2R14、TAS2R46结合自由能分别为-3.21、-1.55、-2.52 kcal·mol^(-1),阿斯巴甜可竞争抑制苦味基团与苦味受体结合。含量测定结果发现,穿心莲水煎液中穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯游离量分别为0.23%、0.28%,加入掩味辅料后,水煎液中两者游离量分别降低至0.13%、0.20%。上述研究表明,mPEG_(2000)-PLLA_(2000)可通过胶束自组装,将部分苦味成分卷入其中,调和入口苦味;γ-CD可包合真溶液中剩余苦味成分,改善主体苦味;阿斯巴甜进一步竞争抑制苦味成分与苦味受体的结合,矫味增甜。多辅料联合抑苦策略可显著降低穿心莲苦味,全方位调控优化汤剂口感。