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Brasilicardin A生物合成相关二萜合酶的异源表达及产物鉴定
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作者 葛祥宇 周广鑫 +7 位作者 熊娜 卢姿含 米芯雨 朱枝祥 刘晓 王晓晖 王娟 史社坡 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第7期2161-2170,共10页
从致病性放线菌Nocardia brasiliensis IFM 0406中得到的二萜糖苷brasilicardin A,因免疫抑制活性显著、毒性较低且作用机制独特而成为新型免疫抑制剂的候选分子。由于原菌株中产率低,且结构复杂、化学合成困难,brasilicardin A及其类... 从致病性放线菌Nocardia brasiliensis IFM 0406中得到的二萜糖苷brasilicardin A,因免疫抑制活性显著、毒性较低且作用机制独特而成为新型免疫抑制剂的候选分子。由于原菌株中产率低,且结构复杂、化学合成困难,brasilicardin A及其类似物的获得成为该类新型免疫抑制剂的研究热点。根据目前报道的brasilicardin A可能的生物合成途径,通过生物信息学分析生物合成相关二萜合酶,定向从致病菌株N.brasiliensis IFM 0406中扩增可能合成brasilicardin A骨架的基因bra1~5,在白色链霉菌Streptomyces albus R1中成功实现异源表达。通过液体发酵培养,利用硅胶柱色谱及半制备液相色谱等方法进行化合物的分离纯化,共分离到6个新brasilicardins化合物,命名为brasilicardin H~M。利用脂多糖(LPS)活化的小鼠原代巨噬细胞炎症模型对分离鉴定的brasilicardins进行了体外活性筛选,结果显示,brasilicardin H~M具有较强抑制巨噬细胞释放一氧化氮(NO)的作用,IC_(50)分别为28.24±3.70、37.44±2.00、39.85±4.02、26.77±4.40、65.25±1.48、15.24±2.72μmol·L^(-1)(阳性对照吲哚美辛IC_(50)为34.28±4.10μmol·L^(-1)),表明6个化合物具有潜在的抗炎活性。本研究为brasilicardin A生物合成途径的彻底阐明提供了条件,也为研究该类化合物的构效关系、药物研发等奠定了基础。 展开更多
关键词 brasilicardin A 二萜合酶 异源表达 免疫抑制活性
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新型免疫抑制剂brasilicardin A的研究进展 被引量:1
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作者 葛祥宇 史社坡 王娟 《生物工程学报》 CAS CSCD 北大核心 2023年第9期3605-3614,共10页
Brasilicardin A(BraA)是从致病性放线菌巴西诺卡菌(Nocardia brasiliensis)IFM 0406中发现的具有显著免疫抑制作用(IC_(50)=0.057μg/mL)的二萜糖苷类化合物。BraA发挥免疫抑制活性的作用机制与现有临床常用的免疫抑制剂不同,BraA通过... Brasilicardin A(BraA)是从致病性放线菌巴西诺卡菌(Nocardia brasiliensis)IFM 0406中发现的具有显著免疫抑制作用(IC_(50)=0.057μg/mL)的二萜糖苷类化合物。BraA发挥免疫抑制活性的作用机制与现有临床常用的免疫抑制剂不同,BraA通过抑制氨基酸转运体L系统的转运进而影响T-淋巴细胞对氨基酸的摄入而发挥免疫抑制作用。相比目前已知的免疫抑制剂环孢菌素A、子囊霉素和他克莫司等,BraA在小鼠混合淋巴细胞反应中显示低毒、高效的优势。因此,BraA作为新型的免疫抑制剂,极具开发潜力,已成为全球免疫抑制剂发现新领域。但其结构复杂、合成困难,原菌种产率低且具有致病性,BraA及其类似物的获得已成为此类新型免疫抑制剂研究的瓶颈。本文综述了BraA的分子特征、药理活性、作用机制、目前获得的BraA类似物和衍生化方面的研究进展,以期为BraA及其类似物的高效生产提供参考。 展开更多
关键词 brasilicardin A 分子特征 免疫抑制活性 生物合成机制 化学合成
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Combining microbial and chemical syntheses for the production of complex naturalproducts 被引量:2
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作者 ZHANG Haili TANG Xiaoyu 《Chinese Journal of Natural Medicines》 SCIE CAS CSCD 2022年第10期729-736,共8页
Nature,a rich source of bioactive natural products,serves as a massive pool of drug candidates for the pharmaceutical industry.However,the supply of these structurally complex chemicals is costly as most of the natura... Nature,a rich source of bioactive natural products,serves as a massive pool of drug candidates for the pharmaceutical industry.However,the supply of these structurally complex chemicals is costly as most of the natural products are scarce in nature,thus requiring de novo synthesis.The supply chain issue hinders the development of novel therapeutic agents from natural products.Microbial synthesis,based on the expression of biosynthetic genes in a suitable microbial host to produce certain chemicals,is a sustainable strategy to produce complex natural products.However,this strategy requires gaining insights into the biosynthesis of target molecules.Most natural products are biosynthetically unknown or not fully elucidated;thus,the sole application of microbial synthesis strategy to produce a given molecule is challenging.In this review,we highlight a strategy that combines microbial and chemical syntheses to tackle the supply chain issue in developing drugs from natural products.We believe this strategy can revive the drug development pipeline for natural products. 展开更多
关键词 MICROBIAL Chemical syntheses BIOSYNTHESIS brasilicardins
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