CYP3A和P-糖蛋白对布格呋喃在大鼠小肠吸收的影响

本研究采用大鼠小肠在体单向(single-pass)灌流模型,收集灌流后不同时间点灌流液和肠系膜静脉血,应用GC-MS联用法测定灌注液和血浆中的布格呋喃含量,并计算布格呋喃渗透系数[Plumen=-(Q/2πrl)Ln(Cout/Cin)和Pblood=(ΔMB/Δt)/(2πrl<C>)],从而反映布格呋喃的代谢变化。同时,观察CYP3A选择性抑制剂醋竹桃霉素(TAO)、CYP3A和P-糖蛋白(P-gp)共同抑制剂环孢素A(CsA)和P-gp选择性抑制剂LSN335984对布格呋喃自大鼠肠道吸收的影响。结果表明,在大鼠小肠在体单向灌流模型中加入LSN335984、TAO和CsA后,大鼠肠系膜静脉血中布格呋喃的累积量分别为73.4、82.9和98.3pmol·cm-2,与对照组比较分别增加3.9倍、4.6倍和5.6倍,代谢分别减少12%、11%和21%。提示CYP3A和P-gp选择性抑制剂可明显减少布格呋喃在大鼠肠道的首过效应,促进布格呋喃的肠道吸收。由此可见,P-gp与CYP3A两者联合作用是引起布格呋喃口服生物利用度低的重要因素,两者对布格呋喃小肠吸收均具有重要影响。