PI3K/Akt/mTOR信号通路介导的N822K突变对c-KIT抑制剂诱导的AML细胞凋亡的影响

目的:研究c-KIT N822K突变对c-KIT抑制剂诱导AML细胞凋亡的影响,并初步探讨相关的分子机制。方法:以c-KIT N822K突变的Kasumi-1细胞为实验组,以HL-60、NB4细胞为非c-KIT N822K突变的对照组,分别用0、0.04、0.16、0.64μmol/L的c-KIT抑制剂舒尼替尼处理这三株AML细胞24 h后收集细胞,采用Western blot检测凋亡相关蛋白和PI3K/Akt/mTOR通路蛋白水平,比较各组细胞相关信号通路蛋白的变化。结果:随着舒尼替尼浓度的增加,HL-60及NB4细胞中Bax及CytoC、Caspase-9、Actived-Caspase-3、PARP蛋白剪切体等促凋亡相关蛋白表达均上调(P<0.05),抗凋亡蛋白Bcl-2表达均下调(P<0.01),在具有N822K突变的Kasumi-1细胞中这一变化趋势则明显减弱;Kasumi-1细胞中c-myc蛋白及PI3K、Akt、4EBP1、mTOR等PI3K/Akt/mTOR通路蛋白的磷酸化水平均出现剂量依赖性下调(P<0.05),而HL-60细胞和NB4细胞则无此变化。结论:N822K突变引起的c-KIT结构性激活可影响c-KIT抑制剂舒尼替尼对Kasumi-1细胞的凋亡诱导作用,其机制可能与PI3K/Akt/mTOR通路抑制有关。

黑色素瘤中C-Kit抑制剂的临床前景及临床研究进展

C-Kit编码的酪氨酸激酶是一种典型的Ⅲ型受体酪氨酸激酶,其突变和扩增在黑色素瘤中大量存在,而且C-Kit在体内涉及PI3K/AKT、JAK/STAT和Ras-Erk等多条信号通路,与肿瘤的发生发展密切相关。C-Kit抑制剂通过抑制C-Kit激酶从非活化性构象向活化性构象的转变,达到抗肿瘤的作用。目前C-Kit抑制剂主要获批用于慢性髓细胞白血病、胃肠道间质瘤、晚期肾癌、肝细胞癌等,尚未获批用于黑色素瘤的治疗。C-Kit抑制剂可以有效抑制黑色素瘤,本综述旨在系统描述C-Kit抑制剂用于治疗黑色素瘤的可能机制和研究进展,为今后临床用药提供可能。

c-Kit激酶抑制剂的研究与开发

c-Kit是典型的Ⅲ型受体酪氨酸激酶,在肿瘤的发生发展以及侵袭、迁移和复发过程中起着十分重要的作用,是目前肿瘤分子靶向治疗的热门靶标之一,其抑制剂也成为抗肿瘤药物研究与开发的热点。简介c-Kit激酶及其激活型突变与肿瘤发生发展的关系,着重综述近年来已上市和处于临床试验阶段的c-Kit激酶抑制剂及其耐药机制研究。