异常流体剪切力通过cGAS-STING信号通路参与髓核细胞的凋亡、炎症与自噬

目的探讨异常流体剪切力诱导髓核细胞(NPC)凋亡、炎症和自噬的作用及其可能的机制。方法对NPC加载24 dyn/cm^(2)流体剪切力,时间分别为0、60、90、120、150 min。使用细胞骨架染色研究流体剪切力对细胞骨架及细胞形态的影响;使用5-乙炔基-2'-脱氧尿苷染色验证NPC的增殖能力;用线粒体膜电位变化评估流体剪切力对线粒体的损伤效应;用赫斯特染色研究凋亡与流体剪切力的关系;用丹酰戊二胺染色研究自噬与流体剪切力的关系;探究细胞培养基酸碱度的变化,验证流体剪切力与炎症的关联;使用蛋白质印迹法研究cGAS-STING相关蛋白(cGAS、STING、TBK1)、炎症相关蛋白(肿瘤坏死因子-α、COX-2)、凋亡相关蛋白(Bcl-2、Bax)以及自噬蛋白(IL3-Ⅰ/Ⅱ、p62)的变化。结果作为一种细胞间的机械刺激,24 dyn/cm^(2)强度的流体剪切力可造成NPC形态由梭形转变为多边形,细胞骨架发生重组,细胞增殖能力下降,培养基酸性增强,线粒体JC-1多聚体减少、单体增加;同时,细胞内肿瘤坏死因子-α、COX-2、Bax蛋白表达量上调,LC3Ⅱ/LC3Ⅰ增加,p62、Bcl-2降解增加,出现凋亡、炎症、自噬以及线粒体损伤;加载24 dyn/cm^(2)的流体剪切力可以激活NPC内的cGAS-STING信号通路,且与时间呈正相关关系,120 min时强度最高。使用cGAS抑制剂RU.521可以减缓24 dyn/cm^(2)流体剪切力造成的NPC的凋亡、炎症、自噬以及线粒体损伤。结论流体剪切力诱导的NPC凋亡、炎症和自噬与cGAS-STING信号通路激活相关,抑制cGAS-STING信号通路的激活可以缓解异常流体剪切力造成的细胞损害。

cGAS-STING信号通路调节剂在免疫治疗中的研究进展

环鸟嘌呤-腺嘌呤核苷酸合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激蛋白(STING)信号通路感知细胞质中的异常双链DNA后,诱导Ⅰ型干扰素(IFN-Ⅰ)和促炎细胞因子表达,从而激活宿主的免疫应答,增强机体抗肿瘤免疫反应和抗病原体感染。但是,cGAS-STING信号通路的持续激活会驱动自身免疫性疾病、衰老相关炎症和神经退行性病变等疾病。本文阐述了cGAS-STING信号通路参与调控多种免疫相关性疾病发生发展的机制,重点回顾了STING激动剂、cGAS抑制剂以及STING抑制剂的研发进展,为cGAS-STING调节剂的研发提供更多理论参考。

cGAS-STING信号通路在系统性红斑狼疮中的研究进展

cGAS-STING信号通路在免疫反应调控中发挥着至关重要的作用,其通过感知细胞质内DNA的存在,激活下游一系列分子,导致Ⅰ型干扰素等炎症细胞因子的释放,最终参与和调控免疫反应的发生。SLE发病机制复杂,免疫功能紊乱及Ⅰ型干扰素等细胞因子参与SLE的发生发展。本文将就cGAS-STING信号通路在SLE中的研究进展进行综述,以期为SLE的诊断及靶向治疗提供新方向。

非洲猪瘟病毒拮抗宿主cGAS-STING信号通路的研究进展

非洲猪瘟病毒(African swine fever virus,ASFV)拥有多种逃逸宿主免疫应答的策略,造成病毒难以被宿主清除。cGAS-STING信号通路介导的天然免疫在抗ASFV感染中发挥了重要作用,然而病毒编码的多个蛋白靶向该通路中的不同分子以拮抗宿主的I型干扰素应答。利用基因编辑技术敲除这些病毒基因后,ASFV对宿主的致病性降低,成为基因缺失疫苗的研制潜在靶点。本文对目前已知参与调控宿主cGAS-STING信号通路的病毒蛋白进行总结,旨在阐明这些蛋白免疫逃逸cGAS-STING信号通路的分子机制,加深对ASFV免疫逃逸策略的理解,以期为ASFV致病机制研究与疫苗创制提供参考。

松萝酸调节cGAS-STING信号通路对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用研究

目的 探究松萝酸调节环磷酸鸟苷-磷酸腺苷合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激因子(STING)信号通路对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用。方法 选取50只SD健康大鼠,分为假手术组、模型组、松萝酸低剂量组(25 mg/kg)、松萝酸高剂量组(100 mg/kg)和RU.521组(cGAS抑制剂,5 mg/kg),每组10只通过结扎冠状动脉左前降支再灌注方法建立大鼠心肌缺血再灌注模型。HE染色观察大鼠心肌组织病理学变化;TUNEL染色检测心肌细胞凋亡情况;NBT染色检测心肌梗死面积百分比;商品化试剂盒检测心肌组织超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和丙二醛(MDA)水平;ELISA法检测大鼠血清肌酸激酶同工酶(CKMB)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平;RT-PCR法检测心肌组织cGAS mRNA、STING mRNA表达;Western blot检测大鼠心肌组织中Bax、Bcl-2、Caspase-3、cGAS、STING蛋白表达。结果 假手术组大鼠心肌组织结构形态正常,凋亡率较低;与假手术组比较,模型组大鼠心肌细胞受损严重、凋亡率、心肌梗死面积百分比、血清CKMB、TNF-α、IL-6水平、MDA水平、cGAS mRNA、STING mRNA表达水平、Bax、Caspase-3、cGAS、STING蛋白表达水平显著升高,SOD、CAT、Bcl-2蛋白表达水平显著降低(P<0.05);与模型组相比,松萝酸低、高剂量组和RU.521组大鼠心肌细胞形态结构明显改善,炎性细胞浸润显著减少、细胞凋亡率、心肌梗死面积百分比、血清CKMB、TNF-α、IL-6水平、MDA、cGAS mRNA、STING mRNA表达水平、Bax、Caspase-3、cGAS、STING蛋白表达水平显著降低,大鼠心肌组织SOD、CAT、Bcl-2蛋白表达水平显著升高(P<0.05);RU.521组各项指标与松萝酸高剂量组几乎相当。结论 松萝酸对心肌缺血再灌注大鼠具有保护作用,可能是通过抑制cGAS-STING信号通路实现的。

cGAS-STING信号通路在骨质疏松症中的作用机制

cGAS-STING信号通路是一种新型的、重要的先天免疫信号通路,其被核酸物质激活,并与其他免疫应答相互作用,在炎症、感染、癌症等多种病理过程中发挥重要作用。近期研究发现cGAS-STING参与了各种与年龄相关的肌肉骨骼疾病的发生和发展,并对骨代谢产生影响。然而,在骨质疏松症(osteoporosis,OP)中确切的作用机制尚不清楚。因此,本文综述了cGAS-STING及其下游在OP中的作用机制,为开发OP新的治疗策略提供思路。

麝香酮调节cGAS-STING信号通路对缺血性脑卒中大鼠神经炎症的影响

目的:探讨麝香酮对缺血性脑卒中(IS)大鼠神经炎症的影响及其作用机制。方法:将SD大鼠随机分为对照组、大脑中动脉闭塞(MCAO)组、MCAO+cGAS抑制剂(RU.521)组、麝香酮组、麝香酮+STING激动剂(2′3′-cGAMP)组,每组10只。采用MCAO法构建IS大鼠模型,对各组大鼠进行神经功能缺损评分,TTC染色检测脑梗死面积,HE染色和Nissl染色观察神经元病理变化和损伤,TUNEL法检测神经元凋亡,ELISA法检测IL-6、IL-1β、TNF-α水平,Western blotting法检测cGAS-STING信号通路蛋白表达。结果:与对照组比较,MCAO组大鼠海马组织神经元细胞皱缩,Nissl体减少,神经功能缺损评分、脑梗死面积、神经元凋亡率、IL-6水平、IL-1β水平、TNF-α水平,以及IL-1β、TNF-α、cGAS、STING、p-IRF3蛋白表达均显著升高(P<0.05);与MCAO组比较,MCAO+RU.521组、麝香酮组大鼠海马组织神经元病理损伤减轻,Nissl体增加,神经功能缺损评分、脑梗死面积、神经元凋亡率、IL-6水平、IL-1β水平、TNF-α水平,以及IL-1β、TNF-α、cGAS、STING、p-IRF3蛋白表达均显著降低(P<0.05);STING激动剂可逆转麝香酮对IS大鼠海马组织神经元细胞损伤和神经炎症的改善作用(P<0.05)。结论:麝香酮可能通过抑制cGAS-STING信号通路激活,减少IS大鼠神经元损伤,改善神经炎症。

穿心莲内酯调节cGAS-STING信号通路对银屑病小鼠的治疗作用

目的 探究穿心莲内酯(Andro)调节GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激物(cGAS-STING)信号通路对银屑病小鼠的治疗作用及机制。方法 90只BALB/c小鼠分为对照组(Control组),模型组(Model组),穿心莲内酯低、中、高剂量组(Andro-L、M、H组,10、30、50 mg·kg^(-1)·d^(-1) Andro)和穿心莲内酯高剂量+STING激活剂DMXAA组(Andro-H+DMXAA组,50 mg·kg^(-1)·d^(-1) Andro+5 mg·kg^(-1)·d^(-1) DMXAA)。除Control组外,其余组小鼠背部施用咪喹莫特(IMQ)建立银屑病小鼠模型。观察小鼠银屑病面积并进行严重程度指数(PASI)评分,酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-1β、IL-23、IL-17A、干扰素(IFN)-γ和IFN-β水平,苏木素-伊红(HE)染色和甲苯胺蓝染色测定表皮厚度和肥大细胞数,免疫荧光染色检测Ki-67、CD4阳性细胞表达率,RT-q PCR检测c GAS和STING m RNA表达水平,免疫印迹实验检测c GAS、STING、干扰素调节因子3(IRF3)、p-IRF3蛋白水平。结果 与Control组相比,Model组小鼠背部皮肤出现严重的红斑、鳞屑,有大量的炎性细胞浸润;抓挠次数、PASI评分、表皮厚度、肥大细胞数量、IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-23、IL-17A、IFN-γ和IFN-β水平、Ki-67和CD4阳性表达率、c GAS和STING m RNA和蛋白表达水平及IRF3磷酸化水平升高(P<0.05)。与Model组相比,Andro-L组、Andro-M组和Andro-H组小鼠皮肤红斑、鳞屑、炎性细胞浸润现象减轻;抓挠次数、PASI评分、表皮厚度、肥大细胞数量、IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-23、IL-17A、IFN-γ和IFN-β水平、Ki-67和CD4阳性表达率、cGAS和STING mRNA和蛋白表达水平及IRF3磷酸化水平呈剂量依赖性降低(P<0.05);STING激活剂DMXAA逆转了穿心莲内酯对银屑病小鼠的保护作用(P<0.05)。结论 穿心莲内酯可通过抑制cGAS-STING信号通路减轻炎症反应,改善小鼠银屑病症状。

梓醇调节cGAS-STING信号通路对肺癌细胞增殖、凋亡和免疫逃逸的影响

目的:探讨梓醇(Catalpol)通过调节GMP-AMP合酶/干扰素基因刺激物(cGAS-STING)信号通路对肺癌细胞增殖、凋亡和免疫逃逸的影响。方法:培养肺癌细胞A-427,使用1μmol/L~20μmol/L的梓醇处理细胞,选择最佳药物浓度。将细胞分为对照组(Control组)、梓醇低浓度组(Catalpol-L组,5μmol/L Catalpol)、梓醇中浓度组(Catalpol-M组,10μmol/L Catalpol)、梓醇高浓度组(Catalpol-H组,15μmol/L Catalpol)、梓醇高浓度+cGAS通路抑制剂RU.521组(Catalpol-H+RU.521组,15μmol/L Catalpol+1μmol/L RU.521)。MTT法检测细胞存活率;Edu法检测细胞增殖;平板克隆形成实验检测细胞克隆形成;流式细胞仪检测细胞凋亡及细胞周期;蛋白免疫印迹检测Bax、Bcl-2、Cleaved-caspase-3、cGAS和STING蛋白表达;将CD8^(+)T细胞与各组处理的细胞共培养,台盼蓝染色检测CD8+T细胞存活率;ELISA试剂盒检测IFN-γ、IL-4、IL-10、TGF-β和PD-L1水平。结果:1~20μmol/L的梓醇处理A-427细胞,细胞存活率降低(P<0.05),选择5μmol/L、10μmol/L、15μmol/L的梓醇浓度进行实验。与Control组相比,Catalpol-L组、Catalpol-M组和Catalpol-H组Edu阳性率、细胞克隆形成数、S期细胞占比、IL-4、IL-10、TGF-β和PD-L1水平及Bcl-2蛋白水平显著降低(P<0.05),细胞凋亡率、G_(0)/G_(1)期和G_(2)/M期细胞占比、CD8^(+)T细胞存活率、IFN-γ水平及Bax、Cleaved-caspase-3、cGAS和STING蛋白水平显著增加(P<0.05),且呈浓度依赖性;与Catalpol-H组相比,Catalpol-H+RU.521组Edu阳性率、细胞克隆形成数、S期细胞占比、IL-4、IL-10、TGF-β和PD-L1水平及Bcl-2蛋白水平显著增加(P<0.05),细胞凋亡率、G_(0)/G_(1)期和G_(2)/M期细胞占比、CD8^(+)T细胞存活率、IFN-γ水平及Bax、Cleaved-caspase-3、cGAS和STING蛋白水平显著降低(P<0.05)。结论:梓醇可能通过激活cGAS-STING信号通路抑制肺癌细胞的增殖和免疫逃逸,促进细胞凋亡。

微核激活cGAS-STING信号通路的机制及其肿瘤免疫功能

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激因子(STING)信号通路可监测微生物入侵和组织损伤等生理病理异常状态,是天然免疫系统的重要组成之一。作为DNA感受器,cGAS主要识别异常定位于细胞质的双链DNA(dsDNA),通过催化合成二级信使环鸟苷酸-腺苷酸启动由STING介导的Ⅰ型干扰素和炎症信号通路。微核是有丝分裂后期染色体错误分离的产物,也是细胞质dsDNA的重要来源之一。作为一类不稳定的亚细胞器结构,微核核膜倾向于不可逆的破裂,导致微核基因组DNA暴露在细胞质中。暴露的微核基因组DNA招募并激活cGAS-STING信号通路,诱导STING下游信号通路活化,包括Ⅰ型干扰素信号通路和经典核因子κB(NF-κB)信号通路,导致细胞衰老、细胞凋亡和细胞自噬的发生,从而介导免疫系统的活化以清除肿瘤细胞,或者直接诱导肿瘤细胞死亡。另外,STING持续激活诱导的内质网应激,以及慢性Ⅰ型干扰素信号通路和非经典NF-κB信号通路的活化,营造了免疫抑制的肿瘤微环境,导致肿瘤细胞免疫逃逸,促进肿瘤转移和肿瘤细胞存活。因此,在肿瘤的发生发展和治疗过程中,活化的cGAS-STING免疫通路扮演着抑制或促进肿瘤的双重作用。本文阐述了肿瘤微环境中微核诱导cGAS-STING免疫通路活化的机制研究进展,探讨了其在肿瘤发生发展和治疗中的潜在重要作用。

cGAS-STING信号通路与脓毒症肠屏障功能障碍相关性的研究进展

脓毒症的发病机制复杂。近年来研究证实,脓毒症发生时,cGAS-STING信号通路激活及作用机制对于改善脓毒症肠屏障功能障碍具有重要意义。该文就cGAS-STING信号通路的激活、cGAS-STING信号通路与脓毒症肠道炎症反应及cGAS-STING信号通路对肠屏障功能的影响作一综述。

氟氯氰菊酯通过cGAS-STING信号通路诱导肺损伤

目的 探讨氟氯氰菊酯诱导肺损伤及其相关机制。方法 40只SPF级SD大鼠,随机分为4组,即对照组、氟氯氰菊酯低剂量染毒组、中剂量染毒组、高剂量染毒组,雌雄各半。染毒4周后,HE染色观察大鼠的肺组织形态变化;透射电镜观察肺组织超微结构变化;通过称重观察大鼠体质量变化趋势和肺脏器系数;检测肺组织匀浆中丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)含量的变化;采用Western blot、qPCR检测乙醛脱氢酶2(ALDH2)、环状GMP-AMP合成酶(cGAS)、干扰素刺激基因(STING)、核因子κB(NFκB)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)的蛋白及mRNA表达水平变化。结果 氟氯氰菊酯暴露高剂量组体质量减轻,中剂量组和高剂量组肺脏系数增加(P均<0.05)。HE染色结果显示氟氯氰菊酯暴露组肺组织和细胞结构受损。与对照组比较,暴露组MDA表达量升高,SOD、ALDH2表达量降低(P均<0.05)。与对照组相比,暴露组肺组织中cGAS、STING、NFκB、TNF-α、IL-6 mRNA和蛋白表达水平均升高(P均<0.05)。结论 氟氯氰菊酯可引起肺组织损伤,与cGAS-STING通路激活有关。

苍术素调节cGAS-STING信号通路介导的免疫反应对肺癌细胞恶性生物学行为的影响

目的探讨苍术素(ATR)调节环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激蛋白(STING)信号通路介导的免疫反应对肺癌细胞恶性生物学行为的影响。方法以不同浓度的ATR及不同的作用时间处理A549细胞,采用CCK-8法筛选最佳的ATR浓度及作用时间。取生长状态较好的A549细胞,分为空白组、对照组(0.1%二甲基亚砜)、ATR组(40mg/L ATR)、ATR+siRNA敲降cGAS(si cGAS)组(40mg/L ATR+转染si cGAS)、ATR+阴性对照(si NC)组(40mg/L ATR+转染si NC)。48h后,流式细胞仪、CCK-8分别检测细胞凋亡及增殖变化;Transwell实验检测细胞迁移、侵袭;Western blot检测细胞中金属基质蛋白酶-9(MMP-9)、凋亡蛋白(Bax)、增殖蛋白(CyclinD1)、cGAS、STING蛋白表达。结果40mg/L ATR作用48h为最佳的处理A549细胞的浓度及时间。与空白组、对照组相比,ATR组细胞侵袭及迁移数、增殖率、CyclinD1、MMP-9表达显著下降,凋亡率、cGAS、STING、Bax表达显著增加(P<0.05);与ATR+si NC组相比,ATR+si cGAS组细胞侵袭及迁移数、增殖率、CyclinD1、MMP-9表达显著增加,凋亡率、cGAS、STING、Bax表达显著降低(P<0.05)。结论ATR可通过激活cGAS-STING信号通路介导的免疫反应抑制肺癌细胞恶性生物学行为。

酢浆草组方通过cGAS-STING信号通路调控CNP模型大鼠机制研究

目的:探讨酢浆草组方调控cGAS-STING信号通路对CNP模型大鼠治疗机制。方法:选取SPF级SD雄性大鼠30只,随机分为空白对照组(NC)、模型对照组(MC)、及酢浆草组方治疗组(OD),每组10只,各组均手术暴露前列左右腹叶,模型组与给药组于左右腹叶注射1%角叉菜胶50uL建立慢性非细菌性前列腺炎大鼠模型,对照组注射等量生理盐水。模型建立成功后,OD组按[9.37g/(kg·d)]剂量灌胃给药,1次/d,NC组和MC组给予[0.01/(ml/g)]生理盐水灌胃。给药第7天开始每间隔7 d记录各组大鼠体重并进行动态比较,给药50 d后计算各组大鼠前列腺指数,采用HE染色法观察各组大鼠前列组织形态学病理变化,ELISA检测各组大鼠血清离心液中TNF-α、IL-1β、IL-6的表达水平,RT-qPCR法检测各组大鼠前列腺组织cGAS、STING、TRAF6、HSP70 mRNA表达。结果:与NC组和OD组相比,MC组前列腺脏器指数显著高于各组,差异具有统计学意义(P<0.01)。与NC组相比,MC组HE染色结果显示前列腺组织腺体结构紊乱,间质及腺泡上皮见广泛性的明显水肿,伴有大量的淋巴细胞浸润,细胞肿胀,胞质疏松,和少量的泡沫细胞。与MC组相比,OD组干预后HE染色显示大鼠前列腺组织间质及腺泡上皮细胞水肿减少,间质内炎性细胞浸润较明显减少。与NC组相比,MC组TNF-α、IL-1β、IL-6表达水平显著升高,差异具有统计学意义(P<0.01),与MC组相比,OD组TNF-α、IL-1β、IL-6表达水平下降(P<0.05)。与NC组相比,MC组cGAS、STING、TRAF6 mRNA表达量显著上调,HSP70mRNA显著下调,具有统计学差异(P<0.01)。酢浆草组方干预后,与MC组相比,OD组可cGAS、STING、TRAF6 mRNA表达量下调,HSP70mRNA表达量上调,具有统计学差异(P<0.05)。结论:CNP存在自身免疫失调引起炎症反应,调控先天免疫是CNP治疗的关键靶点。酢浆草组方对CNP模型大鼠前列腺脏器指数、病理变化等具有很好的改善作用,其机制可能与酢浆草组下调cGAS-STING先天免疫信号通路表达及抑制炎症介质分泌有关。

cGAS-STING信号通路的调控机制及其在肿瘤发生发展中的作用

1 cGAS-STING信号通路概述环GMP-AMP合酶(cyclic GMP-AMP synthase, cGAS)是固有免疫识别DNA的感应器,可识别胞质中的双链DNA,这些DNA来源于入侵的DNA病毒、细菌、不稳定基因组、肿瘤DNA、损伤线粒体、微核以及逆转录元件等[1]。

甲基莲心碱调控cGAS-STING信号通路对哮喘幼年大鼠气道炎症的影响

目的分析甲基莲心碱对哮喘幼年大鼠气道炎症的影响,并分析其对cGAS-STING信号通路的作用。方法将50只SD大鼠随机分为对照组、模型组、甲基莲心碱低(20 mg/kg)、高剂量(40 mg/kg)组、甲基莲心碱高剂量+2′3′-cGAMP组(40 mg/kg甲基莲心碱+500μg/kg 2′3′-cGAMP)。除对照组外,其余各组均构建哮喘模型,按照上述条件给药,测定大鼠支气管肺泡灌洗液中CysLTs、CysLTR1水平,对大鼠肺组织进行HE染色与PAS染色以评估大鼠支气管周围、血管周围炎性浸润以及杯状细胞的生成;ELISA试剂盒测定大鼠肺组织IL-4、IFN-γ水平,Western blot法测定大鼠肺组织cGAS-STING通路相关蛋白水平。结果与对照组比较,模型组大鼠血管内壁与支气管可见大量炎性细胞浸润,杯状细胞增生明显;甲基莲心碱低、高剂量组大鼠气道炎症减轻;与甲基莲心碱高剂量组比较,甲基莲心碱高剂量+2′3′-cGAMP组大鼠气道炎症加重。与对照组比较,模型组大鼠肺泡灌洗液中CysLTs水平、CysLTR1水平、肺组织炎症评分、黏液评分、IL-4水平、cGAS蛋白表达、STING蛋白表达升高,肺组织IFN-γ水平降低(P<0.05);与模型组比较,甲基莲心碱低剂量组、甲基莲心碱高剂量组大鼠上述改变均被逆转,且呈剂量依赖性;与甲基莲心碱高剂量组比较,甲基莲心碱高剂量+2′3′-cGAMP组大鼠肺组织炎症评分、黏液评分、IL-4水平、cGAS、STING蛋白表达、肺泡灌洗液中CysLTs、CysLTR1水平升高,肺组织IFN-γ水平降低(P<0.05)。结论甲基莲心碱可能通过抑制cGASSTING通路活化缓解新生哮喘大鼠气道炎症。

茯苓酸通过抑制cGAS-STING信号通路减轻溃疡性结肠炎大鼠结肠上皮细胞损伤

目的探讨茯苓酸(PA)调节环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶(cGAS)-干扰素刺激基因(STING)信号通路对溃疡性结肠炎大鼠肠上皮细胞损伤的影响。方法将SD大鼠分为对照组、溃疡性结肠炎组、大鼠PA低剂量组(R-PA-L组)、大鼠PA中剂量组(R-PA-M组)、大鼠PA高剂量组(R-PA-H组),大鼠RocA(cGAS-STING通路激活剂)组(R-RocA组)、R-PA-H+RocA组;统计大鼠体质量下降及疾病活动指数(DAI)评分;HE染色检测大鼠结肠组织病理变化。分离并鉴定对照组、溃疡性结肠炎组大鼠肠上皮细胞,并分组为NC组、Model组、PA低剂量组(PA-L组,2μmol/L)、PA中剂量组(PA-M组,4μmol/L)、PA高剂量组(PA-H组,8μmol/L)、RocA组(25 nmol/L)、PA-H+RocA组(8μmol/L+25 nmol/L);ELISA法检测细胞上清中白细胞介素(IL)-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6水平;试剂盒检测大鼠结肠上皮细胞中超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量;流式细胞术检测大鼠结肠上皮细胞凋亡;Western blot检测大鼠结肠上皮细胞中Bcl-2相关X蛋白(Bax)、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)、cGAS、p-STING、TANK结合酶1(TBK1)、干扰素调节因子-3(IRF-3)蛋白表达。结果与溃疡性结肠炎组比较,RPA-L组、R-PA-M组、R-PA-H组大鼠结肠组织病理损伤减轻,体质量下降及DAI评分降低(P<0.05);成功分离出大鼠结肠上皮细胞;与NC组比较,Model组IL-1β、TNF-α、IL-6水平、MDA含量、细胞凋亡率、Bax、PARP、cGAS、p-STING、TBK1、IRF3蛋白表达升高,SOD活性降低(P<0.05);与Model组比较,PA-L组、PA-M组、PA-H组IL-1β、TNF-α、IL-6水平、MDA含量、细胞凋亡率、Bax、PARP、cGAS、p-STING、TBK1、IRF3蛋白表达降低,SOD活性升高,RocA组对应指标变化趋势与上述相反(P<0.05);RocA减弱了高剂量PA对溃疡性结肠炎大鼠结肠上皮细胞炎症、氧化应激及细胞凋亡的抑制作用。结论PA可能通过抑制cGAS-STING通路减轻溃疡性结肠炎大鼠结肠上皮细胞损伤。

cGAS-STING信号通路在结直肠癌治疗中的应用进展

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)是一种DNA传感器,其在外源性DNA的刺激下能激活干扰素基因刺激因子(STING),诱导Ⅰ型干扰素和其他促炎性细胞因子的产生;且cGAS-STIGN信号通路的激活还能通过Ⅰ型干扰素促进瘤内CD8+T细胞募集,启动抗肿瘤免疫。目前认为STING激动剂能够作为抗肿瘤治疗的重要辅助药物,有望改善结直肠癌患者的预后,尤其是免疫治疗耐药患者。cGAS-STING信号通路可以通过启动固有免疫、肿瘤免疫以及与自噬相互作用发挥抗肿瘤效应,有望成为一个有效的潜在治疗靶点。

非洲猪瘟病毒D129L蛋白拮抗cGAS-STING信号通路及其作用机制

非洲猪瘟(ASF)是由非洲猪瘟病毒(ASFV)感染引起猪的一种发热性和广泛出血性的高度接触传染性疾病,是养猪业的“头号杀手”。ASF作为严重危害全球养猪业健康发展的动物疫病,亟需研发安全有效的抗病毒策略,这有赖于对ASFV感染和致病机制的深入研究。作为核质大DNA病毒,ASFV利用自身编码的多种蛋白拮抗环状GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子(cGAS-STING)介导的Ⅰ型干扰素(IFN)信号通路,当前的研究主要集中于病毒蛋白在细胞浆内拮抗该通路的信号转导,然而,在细胞核内ASFV如何拮抗IFN-Ⅰ应答的分子机制尚不明确。

DNA病毒诱导cGAS-STING信号通路的研究进展

环磷酸鸟苷-腺苷合成酶(cGAS)是核苷酸转移酶家族的成员,能够催化三磷酸腺苷(ATP)和三磷酸鸟苷(GTP)合成第二信使cGAMP,其可活化内质网(ER)上的膜蛋白干扰素基因刺激因子(STING)以调节固有免疫功能,但是其活性不仅受到宿主泛素化、磷酸化等蛋白修饰的调节,而且还受到病毒蛋白的抑制。目前cGAS-STING信号通路与DNA病毒感染关系的研究备受关注,本文将从cGAS-STING的活化、蛋白修饰和病毒逃逸等方面给予综述。