第三代大环内酯类抗生素的结构改造及合成方法

酮内酯类抗生素是具有大环内酯结构的红霉素衍生物。大量耐药病原菌的迅速出现使红霉素类半合成抗生素临床应用出现了挑战,也促使了针对耐药菌的第三代酮内酯类药物的研发并取得了丰硕的研究成果,其代表药物为泰利霉素和喹红霉素。本文综述了近年来对酮内酯类抗生素C-6位、C-5位糖环、三环类、C-11,12位及C-12位等处结构修饰方面的新进展,重点介绍了第三代酮内酯半合成抗生素合成的方法研究。

酮内酯类抗生素的研究进展

几十年来大环内酯类抗生素在临床上的广泛应用取得了很好的疗效。但随着大环内酯类抗生素临床应用的增加 ,细菌对其耐药性也不断上升 ,促使人们加快对大环内酯类抗生素构效关系研究 ,从而开发更有效更具潜力的药物。近年来国外在对红霉素的构效关系的深入研究中 ,开发出了同时对耐药菌有效的酮内酯类药物 ,如泰利霉素 ,噻霉素。

大环内酯类抗生素的研究新进展

大环内酯类抗生素在呼吸道感染的治疗上起着十分重要的作用。目前上市的治疗呼吸道感染的药物都存在着不同程度的局限性,故随着新耐药菌的不断出现,研制出新型大环内酯类抗生素迫在眉睫。近年来大环内酯类抗生素的研究重点主要集中在通过对高活性化合物进行结构修饰、改善药学活性及改变剂型、提高生物利用度等几个方面。本文就近10年来大环内酯类抗生素研究上的新进展作一简要综述,包括新型大环内酯类抗生素——酮内酯类、2001年上市的泰利霉素及各候选药物:可利霉素、cethromycin、solithromycin和modithromycin。其中solithromycin为第四代大环内酯类即氟酮内酯类抗生素,modithromycin为双环内酯类抗生素。

新型大环内酯类抗生素塞红霉素关键中间体的合成

目的:合成新型大环内酯类抗生素ABT-773(cethromycin,塞红霉素)关键中间体并进行工艺改进。方法:3-(3-喹啉)-2(E)-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯以3-澳喹啉为原料经3步合成侧链,然后从红霉素A肟开始,经酯化、烃基化、去保护得到目标化合物。结果:经质谱、核磁共振氢谱确证,合成了ABT-773侧链和关键中间体,总收率达46％。结论:本工艺简单,成本低,收率高。

赛红霉素的合成研究

以红霉素A为原料,经肟化、酯化、烃基化、脱肟、环合、脱糖、氧化、去保护等8步反应合成目标产物。降低了成本和操作难度,有利于工业化生产。

新一代大环内酯类抗生素——酮内酯类简介

大量耐药病原菌的迅速出现加速了寻找新抗生素的步伐,近年来研制出一种经结构修饰的大环内酯类衍生物,即酮内酯。酮内酯是把14元大环内酯C-3上的红霉糖基替换为羰基而得到的新一类抗生素。现综述大环内酯的获得性耐药机制,进而阐明以大环内酯为基础经结构改造而来的酮内酯类抗生素的构效关系,并介绍其代表性药物泰利霉素和喹红霉素(ABT-773)的临床特性。

酮内酯类抗生素的研究进展(英文)

大环内酯类抗生素以其良好的抗菌效果与高安全性,在临床上获得了广泛应用,然而其耐药菌却不断出现。为了解决病原耐药性问题,研究人员通过对大环内酯类抗生素的结构进行修饰,获得了第三代大环内酯类抗生素——酮内酯类抗生素,从而有效地解决了这一问题。酮内酯类抗生素是一种具有大环内酯结构的红霉素衍生物,其代表药物主要包括泰利菌素、喹红霉素和solithromycin等。文章简要介绍了酮内酯类抗生素的研究进展,以期对新型大环内酯类抗生素的研究开发有所帮助。

酮内酯类抗生素的应用

医药工作者对红霉素及其衍生物结构改造研究,获得了第3代对耐药菌有效的大环内酯类抗生素,其对大环内酯敏感菌、耐药呼吸道病原体均具有非常良好的药物活性,已成为当前抗生素新药研发的重心。介绍了酮内酯类抗生素的抗耐药菌机制及抗菌活性特点,重点介绍了相关产品包括替利霉素、噻霉素等的药理机制及临床应用,通过对国内外酮内酯类抗生素的研发进度及市场前景的分析得出结论:酮内酯类抗生素研究成为未来研究方向。

未来药物

结核病治疗新药SQ109｜a期临床试验结果乐观；Cethromycin对吸入性炭疽菌感染有效；ANX-201具有抗人类和禽流感病毒的活性；治疗膀胱癌新药EOquin的Ⅲ期临床试验启动；Cethromycin治疗肺炎的Ⅲ期临床试验获肯定结果；

高效液相色谱法测定喹红霉素的有关物质

目的 建立高效液相色谱法测定喹红霉素的有关物质.方法 采用Inertsil ODS-3（150mm×4.6rnm,5μm）色谱柱,流动相A为磷酸盐缓冲液（0.04mol/L的磷酸氢二钾溶液,20％的磷酸调节pH至5.8）,流动相B为乙腈,梯度洗脱;流速为lmL/mim检测波长为250nm;柱温为35℃;进样体积为10μL.结果 喹红霉素与各有关物质分离良好;在0.1007-40.28μg/mL浓度范围内,峰面积与浓度呈良好的线性关系,相关系数为0.9999;检测限为0.25ng,相当于0.0025％杂质量.结论 该方法简便、灵敏、专属、可靠,可用于喹红霉素有关物质的测定.

2009年6月份美国FDA CDER会议安排

抗感染药物咨询委员会 6月2日，委员会将讨论Advanced Life Sciences公司的cethromycin口服片剂的新药申请（NDA22—398），该药用于治疗轻到中度成年社区获得性肺炎门诊患者。6月3日，委员会将讨论有关开发结核病（包括耐药性结核）治疗药的问题，讨论范围包括诊断、治疗期、研究设计（如试验终点及随访期）及安全性问题。

一些处于开发后期的抗菌药物

Advanced Life Sciences（ALS）公司的cethromycin是一天给药一次的口服抗生素，已对超过5，000例病人进行过试验，发现它对范围广泛的呼吸道病原体、社会获得性肺炎（CAP）和吸入炭疽有高度活性。它也能克服对青霉素和大环内酯类的抗药性，对氟喹诺酮抗药性肺炎链球菌有活性并不会引起侧枝损伤，且在体外对社区获得性MRSA的优势株有活性。一项比较cethromycin和目前市售治疗药Abbott公司的Biaxin（clarithromycin，

酮内酯类抗生素——泰利霉素和喹红霉素的化学合成

近年来人们研制出一种新的大环内酯类抗生素,即酮内酯类抗生素。第一代红霉素由于对胃酸的不稳定性,致使了第二代的阿奇霉素、罗红霉素等的出现,而且取得了很好的临床效果。但是近年来抗菌形势更加严峻,促使了第三代酮内酯类的研发,其代表药物为泰利霉素(HMR-3647)和喹红霉素(ABT-773),本文就其合成路线、药效学、构效关系等一一加以介绍。

甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌对喹红霉素敏感性分析及其分子分型特点

目的了解酮内酯类抗生素喹红霉素对临床分离甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)的体外药物敏感性,以及MSSA不同分子分型型别与喹红霉素最低抑菌浓度(MIC)值的关系。方法收集深圳市南山医院2011-2015年不同临床标本分离的MSSA118株,用微量肉汤稀释法及K-B纸片法测定MSSA菌株对喹红霉素及其他9种临床常用抗金黄色葡萄球菌药物的MIC值。采用多位点序列分型(MLST)技术将其分为不同基因型,观察MSSA型别与喹红霉素对MSSA MIC值的关系。结果MSSA对常用抗革兰阳性菌药物利奈唑胺、万古霉素、呋喃妥因、替考拉宁及阿莫西林/克拉维酸均敏感;对喹红霉素中介2株,耐药21株,耐药率19.5%,对红霉素耐药率则高达60.2%。该院MSSA分为32个ST型,20株属于新的ST型,前三的ST型分别为:ST7型15株(12.7%),ST188型12株(10.2%),ST59型12株(10.2%)。结论MSSA对大环内酯类抗生素耐药形势严峻,喹红霉素较红霉素对MSSA更为强效。ST7、ST188、ST59和ST398是该院临床分离MSSA的主要MLST型别。

酮内酯类抗生素的研究进展

大环内酯类抗生素以其良好的抗菌效果与高安全性,在临床上获得了广泛应用,然而其耐药菌却不断出现。为了解决病原耐药性问题,研究人员通过对大环内酯类抗生素的结构进行修饰,获得了第三代大环内酯类抗生素——酮内酯类抗生素,从而有效地解决了这一问题。酮内酯类抗生素是一种具有大环内酯结构的红霉素衍生物,其代表药物主要包括泰利菌素、喹红霉素和solithromycin等。文章简要介绍了酮内酯类抗生素的研究进展,以期对新型大环内酯类抗生素的研究开发有所帮助。

赛红霉素的合成工艺

目的改进赛红霉素的合成工艺。方法以红霉素A为原料,经肟化、酯化、烃基化、脱保护、脱肟、环氨甲酸酯化、酸水解、氧化和去保护等10步反应合成目标化合物。结果和结论改进后的方法操作简便,成本降低。