浅谈建立药学研究质量管理规范的必要性与可行性

本文结合现有法规要求及我国药物研发机构研发状况,分析药学研究质量管理规范建立的必要性,提出药学研究质量管理规范建立的可行性。为提升我国药物研发水平,迫切需要建立行之有效的药学研究质量管理规范。

注射用冻干制剂新药申报中的药学常见问题和基本考虑

注射用冻干制剂作为注射剂中的常用剂型之一,在药品注册申报中占较高比例。基于剂型特点、风险防范,梳理总结了注射用冻干制剂新药申报中常见的药学问题,包括未进行合理的灭菌或无菌工艺筛选与研究,未结合品种特点开展处方工艺开发,有关物质分析方法的检出能力研究不充分,配伍稳定性、输液管路相容性研究不全面等。结合相关行业指南及指导原则,从处方工艺开发、质量研究、稳定性研究等方面,阐述了注射用冻干制剂药学审评的基本考虑,以期为该类制剂的研发申报和技术评价提供参考。

谈经典名方的化学、生产和质量控制研发和监管

经典名方是中药方剂的杰出代表,是历代医家临床经验的总结,是中医药宝库中最精华部分。为支持经典名方开发,国家及相关管理部门先后发布了相关鼓励性政策,但是研究中的一些关键问题目前还未能形成共识,因此经方的开发仍然任重道远。该文在分析主要发达国家对植物药研发、注册和管理规定的基础上,结合经典名方的实际,对其未来研发可能遇到的难关和关键问题进行了分析和建议,首次提出了"基于传统制法的对照汤剂"用于经典名方"原汁原味"研发的一致性评价,强调在质量一致性策略中的全成分质量平衡一致性和生物效价一致性用于生产工艺、过程控制和成品质控,同时提出应充分关注和考证处方的组成、剂量、药材基原等问题。此外,还就经典名方产品上市后可能出现的问题及相应解决办法提出了建议,以期达到能抛砖引玉,推动经典名方简化注册的进程。

我国化学药品注册药学研究技术要求的发展

经过10年的发展,我国已针对化学药品注册较为系统地确立了药学研究的技术要求。现阶段,我国正基于科学和风险原则对药学研究技术要求进行完善,使之更加符合药品研发的规律并逐步实现与国际要求的接轨。本文简要回顾了我国化学药品注册中药学研究技术要求的发展历程,总结了现阶段完善药学研究技术要求的基本理念,即系统质量控制、药学研发阶段性和质量联接的理念,并展望了未来的发展趋势。

间充质干细胞的研究进展与药学评价

截至2018年12月,世界范围内有900余个间充质干细胞(mesenchymal stem/stromal cell,MSC)研究项目正在开展或完成了临床研究,其数量一直占据各类干细胞疗法临床试验数量的第1位。近年来国内多个间充质干细胞产品开展了非注册临床研究,并开始按照药品申报临床试验。科学界对间充质干细胞的生物学功能及临床治疗效果在不断认知积累中,其体外培养观测到的功能受到体内实际生存环境的限制未能充分显现。不同组织来源间充质干细胞的培养方法、传代代次、细胞表型和功能均有差异,且制剂工艺、临床给药方式和剂量也显著影响临床疗效。间充质干细胞的体外培养条件、诱导方式与回输人体后微环境的差异性,使产品中的细胞难以保持分离前的原始状态。因此,间充质干细胞的来源、制备工艺和复杂性、多样性、变异性等特点,及其存在争议的定义和功能,也给按照药品审评审批带来了挑战。本文综述了国内外间充质干细胞的药物研发进展和临床研究现状,讨论了间充质干细胞的生产原材料、生产工艺、质量研究等药学评价要点,以期为国内间充质干细胞产品的药学评价提供参考。

关于利妥昔单抗生物类似药“质量相似性”评价标准的探讨

单抗生物类似药是目前我国生物制品研发的热点。确保候选药与原研药具有"质量相似性"(分析可比性)是此类产品药学开发与评价的核心。但是,由于原研药物的质量漂移及可获得性等原因,通过测定有限批次原研药物的表征数据难以准确定义产品"目标质量属性",这就为生物类似药的开发与评价提出了挑战。本文以利妥昔单抗为例,分析了利妥昔原研药物及生物类似药候选药在国内的注册与研发现状,通过对原研厂及18家生物类似药研发企业累计的123批原研药表征分析数据进行统计分析,提出了利妥昔单抗关键质量属性及限度要求的参考区间。为此类生物类似药的药学开发与评价提供依据。

统计学方法在药学研发生产与质量管理中的应用

本文综述统计学在药品的化学、生产、控制和质量管理中的应用,涵盖试验设计,配方和工艺优化,稳定性研究和有效期确定,分析方法验证,中间控制和放行标准制定,工艺和质量监测,取样方案。重点关注统计学方法与制药领域应用的联系,系统地梳理了统计学方法对制药领域具体问题的适用性,以及监管部门对统计学应用的要求和引导。

重组人凝血VIII因子产品的研究进展与药学评价

目前临床上治疗甲型血友病以'替代疗法'为主,即直接向患者体内输注人凝血VIII因子(human factor VIII,hFVIII)。由于血浆来源hFVIII(plasma-derived factor VIII,pFVIII)对原材料血浆过度依赖,存在病毒安全性风险,且产能放大受限,因此国际上重组VIII因子产品(recombinant factor VIII,r FVIII)已经成为市场主流。由于r FVIII属于大分子、多亚基、复杂翻译后修饰的糖蛋白,其药学开发与评价存在着诸多挑战。目前国内企业尚无r FVIII产品上市,同类产品完全依赖进口。本文总结了国内外r FVIII产品开发的最新研究进展,并结合药品审评实践,就此类产品药学评价(分子设计、宿主选择、生产工艺与质量控制等)提出基本考虑,以期促进国内此类产品的开发进度。

关于我国单抗药物上市阶段药学评价的思考

申报注册上市是药物生命周期的重要节点,标志着具有临床价值"候选物"成为可以上市销售的"药品"。目前,我国自主研发的抗体药物上市产品仅12个。注册生产阶段的单抗药物研发与评价,对于工业界和监管界而言均缺乏经验。与此同时,近年来单抗生物类似药产品已开始集中报产,国外单抗进口注册进程不断加快,未来单抗药物上市阶段的药学评价将为我国生物制品注册上市审评的重要工作。本文结合笔者从事单抗药物研发与评价的实践经验,重点对单抗药物注册生产阶段的药学研究内容、评价要点及现存问题展开讨论,以期促进工业界规范开展药学研究,加速此类产品注册上市进程。

生物制品上市申请药学申报资料常见问题和审评关注要点分析

目前生物制品上市申请药学申报资料普遍存在完整性和规范性的问题,本文结合相关法规、指导原则的要求以及近年的审评经验,梳理了生物制品上市申请药学申报资料的主要问题和审评关注要点,以期帮助申请人提高申报资料质量。

单抗药物N-糖基化修饰对结构功能影响及相关药学问题考量

单克隆抗体Fc段上通常存在两个N-糖修饰,对单抗的结构和功能具有重要影响。本文对各种糖型与单抗结构和功能的关系以及糖基化分析研究方法进行综述,并讨论了糖型在质量标准建立和提高、工艺变更前后糖型可比性评价和单抗生物类似药糖型的相似性评价中的药学考量。

生物类似药质量相似性评价和技术要求

目的探讨生物类似药质量相似性评价和技术要求。方法调研国内外生物类似药质量相似性研究和评价相关技术指南,结合生物类似药的研发特点和审评实践,形成生物类似药质量相似性评价和技术要求的基本考虑。结果与结论质量相似性研究是生物类似药整体相似性评价和适应症外推的基础,其药学开发应围绕参照药的目标产品质量概况进行研究和设计。本研究详细阐述生物类似药药学研究的技术要求,包括参照药和候选药的选择、关键质量属性的认知和评估、药学研究和评价要素等,并侧重对生物类似药质量相似性研究和评价的科学考量展开详细讨论,包括质量属性风险评估、质量相似性评价方法和标准、质量相似性研究结果评估以及支持生物类似药整体相似性和适应症外推的物质基础评价等,为生物类似药质量相似性评价提供细化和规范的指导建议,供工业界、研发者及监管机构参考。

关于重组腺相关病毒基因治疗制品药学评价的思考

重组腺相关病毒(recombinant adeno-associated virus,rAAV)载体与其他病毒载体相比,具备感染能力强、可持续表达目的基因、无致病性和非基因组整合等优点,已成为体内基因治疗的主要病毒载体。目前,国际上已有3个rAAV相关的基因治疗产品获批上市,另有两百余个候选药物正在开展临床试验。但是,国内工业界在开发临床应用级rAAV产品时面临诸多挑战,监管方对于此类产品的药学评价也缺乏实际审评经验。为此,本文总结了rAAV基因治疗产品的最新研究进展,从原材料、生产工艺及质量控制等方面对此类产品的药学评价考虑要点展开讨论,以期促进此类产品的临床转化与应用。

放射性药物研发的药学研究技术要求探讨

放射性药物可为真正意义上的早诊断、早治疗提供新方法、新手段,其市场体量不大,但对生命健康保障的重要性却无可替代。不同于一般化学药物,放射性药物具有一定特殊性,如放射性、时效性、按放射性活度给药、特殊质量控制、有辐射损伤风险等,放射性药物研发应结合其特点进行。我国目前尚无针对放射性药物的药学研究技术指导原则或技术要求,且一般化学药物药学研究技术指导原则(如,ICH Q3A、ICH Q3B、ICH Q3D、ICH M7等)均明确不适用于放射性药物。笔者尝试基于欧洲药物管理局《放射性药物研究指南》,探讨我国此类药物药学研究相关技术要求,以期为该类药物的研发、生产及质量控制提供参考。

纳米药物开发的监管：化学制造和控制角度的法规解析（英文）

与常规药物相比,纳米药物具有几个优点,包括更好的功效、更低的毒性和更好的药代动力学性质。在过去的10年中,纳米医学的快速发展成功地将纳米药物从单纯的概念转变为具有各种设计特性的实物,并且一些纳米药物已成功上市。本文简要回顾了目前常用的纳米药物开发方法、目前已经批准的纳米药物以及美国FDA关于纳米药物开发的现行监管指南。目前研究的纳米药物类型包括脂质体纳米药物、聚合物纳米药物、纳米晶体药物、无机纳米药物、胶束纳米药物和蛋白质纳米药物。本文详细介绍了几种批准上市的纳米药物的适应证、给药途径和活性成分。对于纳米药物开发的监管,美国FDA最近公布了2份重要的指南草案:一是2017年出版的“工业指南:含有纳米材料的药品,包括生物制品”,二是2018年发布的“工业指南:脂质体药物化学、制造和控制;人体药代动力学和生物利用度;标签文档”。本文对这2个指南(特别是从化学制造和控制的角度)进行了详细解读。

创新单抗药物申报临床阶段药学研究关注点

近年来,创新单抗药物成为研发与申报的热点,与生物类似药不同,其药学研究和开发思路具有阶段性和渐进性的特点。自国家药品监督管理局发布《新药Ⅰ期临床试验申请技术指南》(2018年第16号)以来,随着国内创新单抗药物研发的推进,在创新单抗临床准入技术要求方面形成共识需要监管部门和工业界进行不断的研究和探讨。为了提高创新单抗药物的研发与审评效率,规范申报资料要求,加快推进创新药物进入临床,笔者结合当前创新单抗药物申报临床前沟通交流的药学共性问题,以及审评实践中临床准入安全性问题的关注点和基本考虑,提出以下建议供业界借鉴和探讨。

天然药物药学申报资料CTD格式内容的设定

本文根据天然药物研究的技术要求和申报资料构成的特点,参考目前国内外对化学药、生物制品注册资料申报格式的要求,提出了天然药物药学申报资料按CTD格式设定的模式和规范。目的是通过对天然药物的药学申报资料按CTD格式设定并实施,逐步实现CTD技术规范应用于全部的中药、天然药物新药注册申报资料,提高药物研发和申报的科学性和规范性水平,为药品注册制度和相关政策法规的制定和完善提供重要参考。

以百白破为基础的多组分联合疫苗药学研究的相关讨论

随着以百白破为基础的联合疫苗的发展及广泛应用,疫苗的接种次数和接种实施成本逐渐降低,对落实免疫规划及满足差异化需求产生了积极而深远的影响。联合疫苗的研制关键在于制剂处方工艺的开发,而具有良好的稳健性和灵活性的制剂处方工艺对疫苗免疫原性、抗原相容性以及产品稳定性起到至关重要的作用。本文结合多个国家与相关组织的监管共识,就以百白破为基础的联合疫苗药学研究中的共性问题进行一些讨论。

曲妥珠单抗生物类似药质量“相似性评价标准”探讨

近年来,我国已经批准了多个生物类似药注册上市。在开展生物类似药药学研究与评价时,候选药与原研药的质量相似性是"生物类似药"药学研究的核心,也是其作为类似药开展注册临床试验及支持上市申请的基础和前提。但是,工业界与监管界在建立质量"相似性评价标准"面临诸多挑战,如:原研药物可获得批次有限;原研药物在其生命周期内可能发生质量漂移;不同厂家的关键质量属性的检测方法存在差异;用于评价标准制定的统计方法难于统一等。本文以曲妥珠单抗为例,系统整理了原研药生产企业及9家生物类似药生产企业累计的69批原研药数据并进行统计分析,结合产品关键质量属性的风险识别,拟定了曲妥珠单抗质量"相似性评价标准"。该标准经已披露的类似药质量数据验证了其合理性,以期为国内曲妥珠单抗生物类似药的药学开发与评价提供参考。

ICH M4Q指导原则实施的思考

本文梳理总结了我国化学药品和生物制品药学申报资料格式实施ICH M4Q指导原则的经验,同时结合M4Q (R1)版本实施后ICH发布的多项质量和综合性技术指导原则,就药学申报资料遵循通用技术文档(CTD)格式的具体技术要求和主要问题进行了探讨。