庆大霉素不同给药方案的药代动力学和肾功能损害的实验研究

目的研究庆大霉素(GTM)不同时辰给药方案对大鼠肾功能损害、血药浓度和药动学参数的影响。方法①大鼠分6组:对照组、时辰每日单次给药组[N(活动期给药)100组、D(休息期给药)100组,分别于1:00和13:00给药100mg·kg-1,im]、时辰每日2次不等量给药组和传统每日2次等量给药组(N90+D10组、N70+D30组、N50+D50组,每日1∶00和13∶00分2次im90mg·kg-1+10mg·kg-1、70mg·kg-1+30mg·kg-1、50mg·kg-1+50mg·kg-1)。各组分别于给药d1、10和20测定血清肌酐(Cr)、血清尿素氮(BUN)。②给药后0.25、0.5、1、2、5和8h分别于眼眶取血,测定血药浓度,给药d10、20重复上述采血过程。绘制药时曲线,计算药动学参数。结果①肾功能损害:给药d10,N50+D50组Cr和BUN水平最高,与给药d1和同期对照组相比差异有显著性(P<0.05);N100组最低,与同期对照组相比差异有显著性(P<0.05)。血药浓度:给药d10,N100组和D100组峰浓度差异有显著性(P<0.05)。给药d20,N50+D50组峰浓度高于两次不等剂量组峰浓度,但差异无显著性。③药动学参数:给药d20,N50+D50组CLs最小,N100组最大,给药d1、10、20,N100组T12最短,N50+D50组T12最长(P<0.05)。结论在时辰给药方案中,GTM以活动期单次给药肾功能损害最小,血药峰浓度低,T12最短,CLs最大。

大鼠体内中毒剂量氨茶碱的时辰药物动力学

２０只大鼠在标准明暗周期（明期：暗期＝１２ｈ∶１２ｈ）下饲养１周，自由进食进水，并随机分为２组，９∶００组于上午９∶００给予氨茶碱５０ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ，于用药后０．５，１．０，１．５，３．０，６．０，７．５ｈ剪尾取血，高效液相色谱法检测血药浓度。２１∶００组于液间２１∶００给药，方法同前。结果：（１）２１∶００组血药浓度较９∶００组高，Ｃｍａｘ大；Ｔ１／２小，Ｋｅ大，其中Ｔ１／２相差达１．４５倍；２１∶００组ＡＵＣ０－７．５ｈ大于９∶００组，但ＡＵＣ（０－∞ｈ）小于９∶００组。（２）本研究中大鼠血药浓度是人类最高限浓度的２～３倍，用药后大鼠呈中毒表现，由于消除快速，ｃ－ｔ曲线仍呈线性，与人类不同。

氨茶碱和辛伐他汀对慢性阻塞性肺疾病大鼠气道炎症和气道黏液高分泌的影响

目的:观察氨茶碱和辛伐他汀对慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)的防治作用并从气道炎症和气道黏液高分泌角度探讨其作用机制。方法:采用烟熏和大鼠气管内注入脂多糖的方法建立慢阻肺模型。将40只雄性SD大鼠随机均分为对照组、慢阻肺组、氨茶碱组和辛伐他汀组。对照组和慢阻肺组用生理盐水1 m L/100 g灌胃,1次/d;氨茶碱组用氨茶碱溶液(5 g/L)1 m L/100 g灌胃,1次/d;辛伐他汀组用辛伐他汀溶液(0.5 g/L)1 m L/100 g灌胃,1次/d。用肺功能仪检测大鼠肺功能,HE染色观察大鼠支气管、肺组织病理变化,酶联免疫吸附(ELISA)法检测各组大鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中白细胞介素(IL)-8,IL-17及肿瘤坏死因子(TNF)-α含量,Western印迹法检测大鼠支气管肺组织中黏蛋白5AC和TLR4蛋白的表达,荧光实时定量(RT)-PCR检测大鼠支气管肺组织中黏蛋白5AC m RNA和TLR4 m RNA的表达。结果:慢阻肺组支气管、肺组织改变及肺功能变化符合慢阻肺病理生理特点。与对照组相比,氨茶碱组和辛伐他汀组支气管肺组织均出现不同程度的损伤,但损伤程度轻于慢阻肺组。慢阻肺组各项肺功能指标均明显低于对照组(均P<0.01),而氨茶碱组和辛伐他汀组均明显高于慢阻肺组(均P<0.01),辛伐他汀组呼气峰值流量明显高于氨茶碱组(P<0.01)。慢阻肺组BALF中IL-8,IL-17及TNF-α含量均明显高于对照组(均P<0.01),而氨茶碱组和辛伐他汀组均明显低于慢阻肺组(均P<0.01),氨茶碱组BALF中IL-8,IL-17及TNF-α含量均明显低于辛伐他汀组(均P<0.05)。慢阻肺组支气管肺组织黏蛋白5AC m RNA和TLR4 m RNA及其蛋白的表达水平均明显高于对照组(均P<0.01);而氨茶碱组和辛伐他汀组均明显低于慢阻肺组(均P<0.05),且两组间差异无统计学意义(均P>0.05)。结论:氨茶碱和辛伐他汀可降低慢阻肺模型大鼠BALF中IL-8,IL-17及TNF-α水平,抑制支气管肺组织中黏蛋白5AC和TLR4蛋白的表达,通过减轻气道炎症和气道黏液高分泌作用来达到防治慢阻肺的目的。

氨茶碱对慢阻肺模型大鼠炎症因子及免疫功能的影响

目的探讨氨茶碱缓解慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)模型大鼠炎症状态及改善机体免疫功能的有效性。方法随机从60只大鼠中选出20只作为正常组,其余大鼠使用香烟烟雾和细菌联合诱导建立COPD模型。将34只成功建立COPD模型的大鼠随机分为氨茶碱组(17只)和阴性组(17只)。对照组和阴性组每天灌胃生理盐水(2 mL/只,bid),氨茶碱组每天灌胃氨茶碱[2.3 mg/(kg·d),bid]。连续灌胃2个月后,进行形态学检测,并进行支气管肺泡灌洗液的炎症因子检测和免疫细胞计数。结果与正常组比较,阴性组和氨茶碱组支气管肺泡灌洗液中IL-6、IL-1β、TNF-α水平均升高(P<0.05),氨茶碱组上述指标低于阴性组(P<0.05)。与正常组比较,阴性组和氨茶碱组支气管肺泡灌洗液中总细胞、单核细胞/巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞数均升高(P<0.05),并且氨茶碱组的上述指标水平低于阴性组(P<0.05)。结论氨茶碱能有效减轻COPD大鼠炎症状态,改善机体免疫功能。

低氧高碳酸性离体膈肌疲劳模型的建立

目的 建立低氧高碳酸性大鼠离体膈肌疲劳模型。方法 用低氧高二氧化碳混合气 (2 1%O2 ,12 %CO2 ,6 7%N2 )造成膈神经 膈肌标本疲劳 ,用计算机输出电刺激并记录张力的变化。结果 混合气降低了 5～ 12 0Hz所有频率下的张力 ,且使峰颤搐张力、维持张力、肌刺张力均下降 ,预1999 0 6 0 3收稿 ,1999 0 8 12修回作者简介 :徐旋里 ,女 ,2 5岁 ,硕士研究生 ;杨秋火 ,男 ,62岁 ,教授 ,浙江省生理科学会理事长。研究方向 :呼吸生理、药理先加入氨茶碱 6× 10 -4 mol·L-1及 1× 10 -3 mol·L-1明显提高了所有频率下的张力 ,同时提高了峰颤搐张力、维持张力及肌刺张力。结论 通低氧高二氧化碳混合气 4min能够造成低氧高碳酸性大鼠离体膈肌疲劳模型。

左西替利嗪对大鼠氨茶碱血药浓度的影响

目的:建立HPLC法检测大鼠氨茶碱血药浓度的方法,探讨左西替利嗪对大鼠茶碱血药浓度的影响。方法:设定2组,对照组为单用氨茶碱,观察组为左西替利嗪和氨茶碱同时灌胃给药,采用HPLC法检测2组大鼠茶碱血药浓度,色谱条件:色谱柱为Inertsil ODS-SP C18(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为甲醇-水(20∶80),柱温为37.5℃,检测波长为274 nm,采用WinNonline 5.0软件处理数据,分析2组药动学参数之间的差异性。结果:茶碱代谢符合二室模型,观察组与对照组相比,Cmax(最大血药浓度)、t1/2(药物半衰期)、AUC0-∞、CL(清除率)均有显著性差异。结论:左西替利嗪与氨茶碱合用时会升高大鼠中的茶碱血药浓度,使茶碱代谢减慢,对大鼠茶碱血药浓度有重大影响。

氨茶碱对慢性阻塞性肺疾病大鼠肺功能的改善作用

目的观察慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)大鼠应用氨茶碱处理后肺功能及支气管肺泡灌洗液白细胞介素(interleukin, IL)-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)水平变化,探讨氨茶碱经PI3K/Akt/mTOR通路对COPD大鼠肺损伤的改善作用及对炎症的抑制作用。方法 SPF级SD大鼠55只,其中8只为对照组,余47只采用烟熏+气道注入脂多糖法制备COPD模型,将40只造模成功大鼠随机分为模型组、激动剂组、氨茶碱组、激动剂+氨茶碱组各10只。造模成功次日,激动剂组给予PI3K激动剂740 Y-P溶液灌胃,氨茶碱组给予氨茶碱溶液灌胃,激动剂+氨茶碱组给予740 Y-P+氨茶碱混合溶液灌胃,均1 mL/(100 g·次),1次/d,连续30 d;对照组和模型组灌注等量生理盐水。干预结束,测定各组大鼠用力肺活量(forced vital capacity, FVC)、第0.1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in the first 0.1 second, FEV_(0.1));然后取支气管肺泡灌洗液,采用ELISA法检测IL-6、IL-1β、TNF-α水平;取右肺组织行HE染色观察病理变化,采用TUNEL法检测肺泡上皮细胞凋亡率;取左肺组织,采用Western blot法检测PI3K、p-PI3K、Akt、p-Akt、mTOR、p-mTOR、LC3-Ⅱ蛋白表达。结果激动剂组、模型组、激动剂+氨茶碱组、氨茶碱组大鼠FVC[(2.11±0.10)、(2.98±0.12)、(4.75±0.13)、(6.05±0.17) mL]、FEV_(0.1)[(0.52±0.11)、(0.96±0.12)、(2.46±0.14)、(3.77±0.16) mL]均低于对照组[(7.64±0.31)、(4.52±0.16) mL](P<0.05),支气管肺泡灌洗液IL-6[(5.88±0.27)、(4.91±0.23)、(3.45±0.14)、(2.81±0.11) ng/L]、IL-1β[(7.95±0.22)、(7.04±0.16)、(6.36±0.19)、(3.95±0.11) ng/L]、TNF-α[(9.22±0.35)、(8.49±0.14)、(6.44±0.20)、(4.71±0.23 ng/L)]水平均高于对照组[(2.37±0.19)、(2.02±0.10)、(1.65±0.18)ng/L](P<0.05),肺泡上皮细胞凋亡率[(80.42±3.24)%、(65.34±4.48)%、(34.98±3.16)%、(16.36±2.14)%]均高于对照组[(1.98±0.12)%](P<0.05);激动剂组、模型组、激动剂+氨茶碱组、氨茶碱组大鼠FVC、FEV_(0.1)均依次升高(P<0.05),肺泡灌洗液IL-6、IL-1β、TNF-α水平及肺泡上皮细胞凋亡率均依次降低(P<0.05)。激动剂组、模型组支气管壁增厚,黏膜下有明显炎症细胞浸润,肺泡壁变薄,大量融合为大泡,纤毛倒伏、脱落明显,激动剂组损伤较模型组严重;激动剂+氨茶碱组、氨茶碱组支气管壁轻度增厚、少量炎症细胞浸润,纤毛倒伏但无明显脱落,氨茶碱组病理损伤程度较激动剂+氨茶碱组轻。激动剂组、模型组、激动剂+氨茶碱组、氨茶碱组大鼠肺组织p-PI3K、p-Akt、p-mTOR蛋白相对表达量均高于对照组,LC3-Ⅱ蛋白相对表达量均低于对照组(P<0.05);激动剂组、模型组、激动剂+氨茶碱组、氨茶碱组大鼠肺组织p-PI3K、p-Akt、p-mTOR蛋白相对表达量均依次降低(P<0.05),LC3-Ⅱ蛋白相对表达量依次升高(P<0.05);5组大鼠肺组织PI3K、Akt、mTOR蛋白相对表达量比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 COPD大鼠应用氨茶碱可减轻炎性反应,改善肺功能,减轻肺损伤,其可能是通过下调PI3K/Akt/mTOR通路发挥作用。

饮食结构对大鼠体内氨茶碱的药动学影响

目的探讨不同饮食结构对茶碱在大鼠体内的药动学影响。方法 36只大鼠分为对照组(空腹给药)、标准饮食组(给药前给予标准饮食)和高脂饮食组(给药前给予高脂饮食),各组大鼠灌胃给予氨茶碱,采用高效液相色谱法测定各个时间点血中的茶碱浓度,并用DAS2.0软件计算药动学参数。结果对照组、标准饮食组和高脂饮食组的主要动力学参数如下:血药浓度时间-曲线面积为(305.239±68.728)、(239.927±51.837)和(245.264±53.630)μg·h-1·ml-1,平均驻留时间为(6.935±0.904)、(7.239±0.936)和(7.144±0.661)h,半衰期为(5.066±1.098)、(5.480±1.441)和(5.119±1.230)h,达峰时间为(1.167±0.389)、(1.833±0.389)和(1.917±0.289)h,清除率为(0.069±0.017)、(0.086±0.018)和(0.085±0.018)L·h·kg,峰浓度为-1-1(52.485±10.472)、(35.901±7.534)和(33.309±6.255)μg·ml-1。标准饮食和高脂饮食均可使峰浓度减少,高脂饮食可使达峰时间延长。结论饮食可使茶碱在大鼠体内的药动学参数发生改变。