血酰基肉碱在Citrin缺陷致新生儿肝内胆汁淤积症诊断中的价值

目的 探讨Citrin缺陷致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿血串联质谱检测酰基肉碱水平变化在诊断中的价值。方法 回顾分析自2016年至2018年3年间,在我院确诊胆汁淤积症患儿相关临床资料,共144例,其中巨细胞病毒感染(CMV)致肝内胆汁淤积症组93例,先天性胆道闭锁(BA)组40例,及NICCD组11例;并对各组患儿的血酰基肉碱水平及部分生化结果进行统计分析。结果 与CMV组相比,NICCD组及BA组游离肉碱水平升高;与BA组、CMV组相比,NICCD组的部分长链酰基肉碱水平明显升高;与BA组、CMV组相比,NICCD组直接胆红素、间接胆红素多同时升高,且胆红素比趋近1:1;以上差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论 儿童不同原因所致胆汁淤积症的血酰基肉碱具有差异性,NICCD患儿部分长链酰基肉碱水平明显升高,且胆红素比具有差异性,有助早期鉴别。

疑难病研究—citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症

c itrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)是一种以黄疸、肝功能异常为主要临床表现的遗传代谢病。作为一种线粒体溶质载体蛋白,c itrin在糖有氧分解、糖异生、尿素循环以及蛋白质和核苷酸的合成过程中起重要作用,因此其缺陷可导致复杂多样的代谢紊乱,包括低血糖、高乳酸、高氨血症、低蛋白血症、高脂血症和半乳糖血症等。该文报道1例经SLC25A13(编码c itrin的基因)突变分析证实的NICCD病例。患儿为6个月男婴,因发现皮肤和巩膜黄染近半年入院,体查发现明显的皮肤和巩膜黄染,肝脏肋下5 cm,肝功能检查发现除GGT,ALP,AST,ALT等酶学指标升高外,TBA和Tb il(Db il为主)升高,而总蛋白/白蛋白和纤维蛋白原水平降低。血氨、血乳酸和血胆固醇、甘油三酯等指标也升高。AFP水平更是高达罕见的319 225.70μg/L。血串联质谱分析发现游离脂肪酸和酪氨酸、蛋氨酸、瓜氨酸和苏氨酸等氨基酸增高,尿UP-GC-MS分析检出大量的半乳糖和半乳糖醇。患儿于是被疑诊NICCD。停母乳喂养,予无乳糖和强化中链脂肪酸配方奶喂养,同时补充多种维生素(包括脂溶性的维生素A,D,E和K),并口服精氨酸降血氨治疗。经以上处理半月,患儿黄疸迅速消退,实验室指标改善或恢复正常。目前患儿已经门诊随访6月,体格生长发育正常,除有时有轻微的高乳酸血症外,实验室各项指标已经得以纠正。SLC25A13基因突变分析显示患儿系突变851del4和1638 ins23的复合杂合子。

citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症12例临床和实验室研究

目的探讨citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿的临床表现和实验室检查的特点。方法对12例肝内胆汁淤积和黄疸患儿进行常规实验室检查,结合血串联质谱分析、尿气相色谱质谱分析诊断为NICCD。对确诊患儿的临床表现、常规实验室检查、血氨基酸谱和酰基肉碱谱、尿有机酸等进行分析。结果NICCD患儿出生体重偏低。实验室改变包括-γ谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶以及甲胎蛋白升高、高胆红素血症、低蛋白血症、凝血酶原时间延长。有明显低血糖6例,有轻度高氨血症3例,有半乳糖血症仅1例。3例肝活检病理提示肝内胆汁淤积和肝细胞脂肪变性。串联质谱分析发现多数患儿有特异性瓜氨酸、蛋氨酸、苏氨酸和酪氨酸明显升高,以及游离肉碱、C2、C3和长链酰基肉碱升高。尿气相色谱质谱有机酸分析有尿4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸和4-羟基苯乙酸升高。结论不明原因黄疸患儿鉴别诊断应考虑到NICCD,早期进行串联质谱分析对明确NICCD的诊断具有重要意义。[临床儿科杂志,2007,25(12):983-987]

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症患儿SLC25A13基因突变与生化指标的相关性研究

目的:分析citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿SLC25A13基因突变及生化改变特点,并探讨两者相关性。方法:2013年3月至2013年10月在暨南大学附属第一医院以胆汁淤积性肝病就诊的婴儿59例,其中经SLC25A13基因分析确诊的NICCD患儿36例为病例组,排除NICCD且未发现明确病因的23例特发性新生儿胆汁淤积症(INC)患儿为对照组。抽取静脉血提取DNA进行SLC25A13突变检测,并分析所有研究对象的血糖、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等数据资料。结果:NICCD组ALT及LDL-C水平低于对照组。检出SLC25A13基因突变10种,其中851del4、IVS16ins3kb、IVS6+5G>A和1638ins23突变占全部突变数量的82%。不同性别及年龄段的NICCD患儿其SLC25A13基因突变分布未见不同。SLC25A13基因突变与患儿的血糖、ALT、AST、ALP、TG及HDL-C水平无关联,而与GTT的水平有关联。结论:低LDL-C血症可能是NICCD患儿血脂紊乱的特点。NICCD患儿SLC25A13基因的高频突变类型为851del4、IVS16ins3kb、IVS6+5G>A和1638ins23。本文NICCD患儿的SLC25A13突变分布与GGT水平之间存在相关性,但这一发现的意义有待深入研究。

Citrin蛋白缺乏致新生儿肝内胆汁淤积症:更新的认识

Citrin蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症是由SLC25A13基因突变导致的常染色体隐性遗传病,主要表现为黄疸消退延迟、肝功能异常及高氨基酸血症,确诊依赖基因分析。Citrin蛋白缺乏是中国新生儿肝内胆汁淤积症的重要病因之一,近年来对该病的报道越来越多。文章综述Citrin蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症的流行病学、发病机制、临床特点、诊治进展等。

^(99m)Tc-EHIDA肝胆显像评估citrin缺陷致新生儿肝内胆汁淤积症肝脏摄取和排泄功能

目的评价核素肝胆显像在评估citrin缺陷所致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿的肝脏摄取和排泄功能中的价值。方法应用单光子发射型计算机断层扫描仪(SPECT)对12例经SLC25A13基因诊断为NICCD的患儿进行核素肝胆动态显像,观察肝脏摄取和排泄功能,并与血生化检查结果进行比较分析。结果 12例NICCD患儿在初诊时均有肝脏摄取功能严重受损和排泄功能障碍,其中5例在治疗随访中进行了第2次核素肝胆动态显像,显示肝脏摄取和排泄功能基本正常。NICCD患儿的肝脏摄取和排泄功能与肝细胞病变和胆汁淤积程度一致。结论核素肝胆显像对NICCD患儿肝脏摄取和排泄功能的评估具有重要价值。

一例Citrin缺陷病患儿棘形红细胞的扫描电镜观察

目的:探讨Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)红细胞形态变化。方法:抽取一例NICCD患儿治疗前和治疗后的静脉血作为研究对象,应用扫描电镜和透射电镜观察红细胞的超微结构。结果:在扫描电镜下,该NICCD患者治疗前正常红细胞数百分比仅为1.4%,而棘形红细胞高达红细胞总数的95.6%,其它异形红细胞为3.2%。治疗后,视野内几乎均为正常红细胞,偶见棘形红细胞。在透射电镜下,治疗前红细胞膜表面有棘状突起,治疗后红细胞膜表面光滑,大部分红细胞切面呈棒状。结论:该例NICCD患儿治疗前棘形红细胞显著增加,治疗后红细胞形态恢复为双凹圆盘形,提示红细胞超微结构改变。可作为Citrin缺陷病的临床病理诊断辅助指征。

Citrin缺陷所致婴儿肝内胆汁淤积症43例分析

目的分析Citrin缺陷所致婴儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿的临床特点及预后。方法收集2011年7月至2014年4月在湖南省儿童医院就诊43例NICCD患儿的临床资料,应用血串联质谱分析、尿气相色谱质谱分析和基因检测技术进行确诊,并结合临床表现和实验室检查进行分析。各指标比较采用单样本t检验和配对t检验。结果大部分NICCD患儿黄疸出现早,有圆胖脸、肝大、生长发育迟缓。实验室检查提示所有患者胆红素、总胆汁酸、血乳酸、甲胎蛋白和降钙素原均升高,大部分患儿ALT、GGT和血氨升高,白蛋白和血糖降低,血脂和凝血功能异常,部分患儿有肝纤维化指标异常(20/24)和铜蓝蛋白低下(17/20)。32例患儿腹部B超提示有肝大,血串联质谱分析发现多数患儿甲硫氨酸、瓜氨酸、酪氨酸、苏氨酸及多种酰基肉碱增高,尿气相色谱质谱分析发现20例患儿半乳糖、半乳糖醇升高,10例患儿4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸升高,6例未见异常。基因检测提示851del4、1638ins23和IVS6+5G>A突变,以851del4为主。经去乳糖、强化中链脂肪酸饮食、护肝、利胆等治疗,大部分患儿治疗2月各项指标恢复正常,2例患儿合并有肝硬化,7例患儿死亡。结论 NICCD患儿临床表现多样,对临床上高度怀疑NICCD患儿应尽早行血串联质谱、尿气相色谱质谱分析和基因检测,并尽早干预治疗。

Citrin缺陷引起的新生儿肝内胆汁淤积症两例临床特点及家系基因分析

目的探讨2例Citrin缺陷引起的新生儿肝内胆汁淤积症患儿的临床特点,了解其家系基因突变情况。方法在2例患儿及其父母血样中提取DNA,根据文献中报道的12种已知突变在基因上的分布位置,将其所在区域分成6个片段扩增,扩增后行琼脂糖凝胶电泳,纯化后直接测序,确定患儿及其父母基因类型。结果 2例患儿均因皮肤黄染入院;入院查体:皮肤、巩膜黄染;实验室检查:转氨酶升高,胆红素双向升高,血常规提示贫血,凝血功能正常,甲胎蛋白升高。例1患儿为851del4/851del4纯合突变,父母均为携带者;例2患儿为[Ⅰ]851del4/[Ⅱ]IVS11+IG>A的复合变异,父母均为携带者。2例患儿经特殊饮食配方喂养,预后良好。结论 2例患儿的父母均为SLC25A13基因突变携带者,其中例1患儿为851del4纯合突变,例2患儿为[Ⅰ]851del4/[Ⅱ]IVS11+IG>A杂合突变。

Citrin缺陷致肝内胆汁淤积症患儿的血串联质谱及尿气相色谱分析

目的探讨Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)的诊断方法。方法婴儿胆汁淤积、黄疸63例,其中确诊为NICCD 5例。对确诊患儿的临床表现、常规实验室检查结果、血串联质谱和尿气相色谱进行分析。结果 NICCD患儿临床表现为黄疸,不同程度的肝脾肿大,肝功能异常并伴有凝血功能异常、高氨血症、高甲胎蛋白、不同程度贫血。血串联质谱分析发现患儿瓜氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、酪氨酸水平升高,长链酰基肉碱C14、C16水平升高。尿气相色谱有机酸分析发现患儿苯乳酸-2、尿4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸和4-羟基苯乙酸水平升高。结论 NICCD早期临床表现及常规实验室检查结果无特异性,早期进行血串联质谱分析、尿气象色谱分析对明确NICCD的诊断具有重要意义。

Citrin缺陷病的诊治

Citrin缺陷病是包括我国在内的东亚地区多发的常染色体隐性遗传病。目前已明确至少有两种主要表型:Citrin缺陷引起的婴儿肝内胆汁淤积症和瓜氨酸血症Ⅱ型。早期诊断、定期随访和适当的治疗有望改善预后,避免严重后果发生。

6例citrin缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症的临床特点及基因分析

目的分析citrin缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency,NICCD)的临床特点及SLC25A13基因突变。方法应用PCR扩增和测序,对南京医科大学附属南京儿童医院收治的32例特发性胆汁淤积症患儿进行SLC25A13基因突变分析、生化指标检测及串联质谱法分析血氨基酸。结果 6例患儿诊断为NICCD,其中2例患儿为纯合突变851del4突变([Ⅰ]/[Ⅰ]),其他4例患儿为复合杂合突变;5例患儿为新生儿期发病,1例患儿为婴儿期发病;患儿血清谷丙转氨酶(ALT)水平轻度升高,谷草转氨酶(AST)高于ALT;患儿均出现白蛋白<35 g/L和显著低血糖,但均无临床症状;患儿均出现高氨基酸血症,最常见的血氨基酸升高为瓜氨酸和酪氨酸。结论 NICCD是我国小儿特发性胆汁淤积症的一种重要原因。SLC25A13基因突变分析有助于NICCD的早期诊断。

Citrin缺陷病

Citrin缺陷病是SLC25A13基因突变导致位于线粒体内膜的载体蛋白citrin功能不足而形成的一种遗传代谢病。本病目前已报道的临床表型有2种,分别是成人发病瓜氨酸血症2型和citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症。前者多在较大儿童或成人发病,高氨血症导致的神经精神症状明显,预后往往不良;而后者在婴儿期发病,表现为肝大、黄疸和肝脏功能异常,大部分患儿预后良好。

SLC25A13基因突变在Citrin缺陷新生儿肝内胆汁淤积症生化指标变化中的临床意义

目的探讨SLC25A13基因突变在Citrin缺陷新生儿肝内胆汁淤积症生化指标变化中的临床意义。方法回顾性选取2014年1月至2018年12月宝鸡市妇幼保健院和西安交通大学第一附属医院收治的胆汁淤积性肝病婴儿80例,其中Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿40例,为观察组;特发性新生儿胆汁淤积症(INC)患儿40例,为对照组。对两组患儿进行静脉血生化检查和SLC25A13基因突变类型检测,记录和分析两组患儿生化指标的差异、观察组患儿SLC25A13基因突变类型和生化指标之间的关系。结果观察组患者的血低密度脂蛋白胆固醇、丙氨酸氨基转移酶低于对照组(t=4.299,14.761,P<0.05)。40例NICCD患儿通过SLC25A13基因检测,发现突变类型851de14 25例(62.5%)、IVS16ins3kb 6例(15.0%)、IVS6+5GD>A 3例(7.5%),其他类型突变6例(15.0%)。通过卡方检验分析,γ-谷氨酰转移酶与SLC25A13基因突变类型分布相关(χ2=9.573,P<0.05)。结论NICCD患儿血低密度脂蛋白胆固醇、丙氨酸氨基转移酶水平降低,可能为其的生化特点,γ-谷氨酰转移酶与SLC25A13基因突变类型分布相关,需进一步研究明确其临床意义和价值。

南京地区21例SLC25A13基因突变所致Citrin蛋白缺陷引发新生儿肝内胆汁淤积症临床分析

目的探讨南京地区新生儿特发性胆汁淤积症(INC)中Citrin蛋白缺陷导致的肝内胆汁淤积症(NICCD)的发病率、SLC25A13基因突变及临床特点。方法对2009年9月到2013年8月南京医科大学附属南京儿童医院收治的152例INC患儿进行SLC25A13基因突变分析。对确诊NICCD的患儿根据年龄及性别与INC患儿进行1∶2配对,比较两组之间的生化指标。计量资料组间比较经Bonferroni校正后采用Mann-Whitney U检验。结果 152例INC患儿中经SLC25A13基因突变分析确诊为NICCD21例(21/152,13.82%),5种突变类型分别为851_854del(27/42,64.29%)、IVS6+5 G→A(7/42,16.67%)、1638ins23(5/42,11.90%)、IVS11+1 G→A(2/42,4.76%)、Q259X(1/42,2.38%)。NICCD组ALT、AST、胆汁酸、白蛋白、空腹血糖、血氨、凝血酶原时间分别为(39.42±23.40)U/L、(124.85±92.65)U/L、(142.43±24.34)μmol/L、(30.66±2.70)g/L、(2.79±0.54)mmol/L、(117.57±27.88)μmol/L、(14.03±2.79)s;INC组ALT、AST、胆汁酸、白蛋白、空腹血糖、血氨、凝血酶原时间分别为(136.02±113.67)U/L、(226.12±129.26)U/L,(80.47±31.53)μmol/L、(36.87±4.96)g/L、(3.14±0.45)mmol/L、(76.43±20.80)μmol/L、(11.40±1.55)s。NICCD组ALT、AST低于INC组,差异有统计学意义(Z=-5.02,P=0.000;Z=-3.66,P=0.000);NICCD组胆汁酸高于INC组,差异有统计学意义(Z=-5.58,P=0.000);NICCD组白蛋白、空腹血糖低于INC组,差异有统计学意义(Z=-4.52,P=0.000;Z=-2.56,P=0.010);NICCD组血氨高于INC组,差异有统计学意义(Z=-4.75,P=0.000);NICCD组凝血酶原时间较INC组延长,差异有统计学意义(Z=-4.10,P=0.000)。结论 SLC25A13基因突变所致Citrin蛋白缺陷是南京地区INC的一种重要原因,其中最常见的3种突变分别为851_854del、IVS6+5 G>A和1638_1660dup23,占所有SLC25A13等位基因变异的92.86%。重视临床分析及SLC25A13基因突变检测是明确诊断NICCD的重要手段。

27例citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症尿筛查分析

目的探讨citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency,NICCD)患儿尿液成分改变特点。方法应用气相色谱质谱法对27例NICCD患儿尿液半乳糖和酪氨酸及其两者代谢产物进行定性、定量分析。结果 27例中13例患儿有半乳糖合并酪氨酸代谢异常,8例患儿只表现为半乳糖代谢异常,1例患儿仅表现为丝苏氨酸比例倒置,5例患儿尿筛查未发现异常。结论①应用气相色谱质谱法分析NICCD患儿尿液成分有助了解患儿机体代谢情况,对疾病的诊断和治疗有重要的意义。②NICCD患儿常伴有半乳糖及酪氨酸代谢异常。

citrin缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症3例临床特征分析

目的：探讨citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）的临床特征。方法：对我科2007年5月-2009年1月收治3例应用气相色谱-质谱法（GC—MS）进行尿检查诊断的citrin缺陷导致NICCD患儿的临床资料进行分析。结果：3例患儿中男2例、女1例，生后即开始发病，突出表现为黄疸、肝肿大、肝功能异常。结论：citrin缺陷导致的NICCD是不明原因黄疸的鉴别诊断之一。

Citrin蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症患儿临床特征及基因分析

目的:分析citrin蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿的临床特征及基因突变特点。方法:回顾性分析2012年9月至2017年12月于重庆医科大学附属儿童医院就诊的30例NICCD患儿和同期诊治的30例特发性新生儿胆汁淤积症(INC)患儿的临床表现、生化指标和目标基因捕获结合高通量测序和桑格-库森法验证结果。结果:NICCD与INC临床表现相似,但圆胖脸和陶土便在NICCD患儿中更为常见(均P<0.01)。NICCD组血糖、前白蛋白、白蛋白、总蛋白、纤维蛋白原、转氨酶水平较INC组低(P<0.05或P<0.01),而间接胆红素、总胆汁酸、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、血氨、甲胎蛋白、凝血功能标志物较INC组均升高(P<0.05或P<0.01);INC组血氨基酸水平多在正常值范围内,而NICCD组血瓜氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、精氨酸及苏氨酸水平均升高(均P<0.01);INC组尿有机酸轻度升高或正常,而NICCD组尿4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸及苯乳酸浓度显著升高(均P<0.01)。NICCD组均存在SLC25A13突变,其中8例为纯合突变,9例为复合杂合突变,13例为单位点突变,以c.851_854del(53.19%)最常见,同时发现2个新的致病性突变c.1196T>A和c.919G>T。结论:对于新生儿肝内胆汁淤积症并伴有圆胖脸、陶土便的患儿应警惕NICCD,血氨、甲胎蛋白、瓜氨酸以及尿4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸、苯乳酸水平升高可为临床诊断提供重要依据,目标基因捕获结合高通量测序对其诊断及鉴别诊断具有重要价值。

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症11例临床特征分析

人类Citrin缺陷包括成人发作的Ⅱ型瓜氨酸血症（adult-onset type Ⅱ citrullinemia．CTLN2）和新生儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD），是由于编码Citrin的SLC25A13基因变异所致的遗传代谢病。NICCD文献报道最早见于2001年，患者以日本人为主。临床以黄疸、肝功能异常为主要表现。

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症4例临床和基因突变分析

目的探讨Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿的临床表现和实验室检查的特点。方法质谱筛查11 172例儿童,对其中4例诊断为肝内胆汁淤积和病理性黄疸患儿进行常规实验室检查,结合血串联质谱分析、基因分析,确诊为NICCD。对确诊NICCD患儿的临床表现、常规实验室检查、血氨基酸谱和酰基肉碱谱、基因检测结果等进行总结分析。结果 NICCD患儿出生体重偏低。实验室改变包括高胆红素血症、γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、甲胎蛋白升高、低血糖、轻度高氨血症及低蛋白血症。串联质谱分析发现4例患儿有特异性瓜氨酸、甲硫氨酸和酪氨酸轻到中度升高,以及短链脂酰肉碱C3、C5OH、C6和长链酰基肉碱C18:1、C18:2等升高。4例患儿基因突变检出率100%,共发现SLC25A13基因突变4种:c.851_854del GTAT(M285Pfs*2),c.1638_1660 dup23(A554Gfs*17),c.852_855del TATG(M285Pfs*2),c.1196T>A(L399*)。其中c.851_854del GTAT(M285Pfs*2)、c.1638_1660 dup23(A554Gfs*17)为中国人群热点突变,c.1196T>A(L399*)为新突变。结论不明原因黄疸患儿鉴别诊断应考虑到NICCD,早期进行串联质谱和基因分析对明确NICCD的诊断具有重要意义。