疑难病研究—citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症

c itrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)是一种以黄疸、肝功能异常为主要临床表现的遗传代谢病。作为一种线粒体溶质载体蛋白,c itrin在糖有氧分解、糖异生、尿素循环以及蛋白质和核苷酸的合成过程中起重要作用,因此其缺陷可导致复杂多样的代谢紊乱,包括低血糖、高乳酸、高氨血症、低蛋白血症、高脂血症和半乳糖血症等。该文报道1例经SLC25A13(编码c itrin的基因)突变分析证实的NICCD病例。患儿为6个月男婴,因发现皮肤和巩膜黄染近半年入院,体查发现明显的皮肤和巩膜黄染,肝脏肋下5 cm,肝功能检查发现除GGT,ALP,AST,ALT等酶学指标升高外,TBA和Tb il(Db il为主)升高,而总蛋白/白蛋白和纤维蛋白原水平降低。血氨、血乳酸和血胆固醇、甘油三酯等指标也升高。AFP水平更是高达罕见的319 225.70μg/L。血串联质谱分析发现游离脂肪酸和酪氨酸、蛋氨酸、瓜氨酸和苏氨酸等氨基酸增高,尿UP-GC-MS分析检出大量的半乳糖和半乳糖醇。患儿于是被疑诊NICCD。停母乳喂养,予无乳糖和强化中链脂肪酸配方奶喂养,同时补充多种维生素(包括脂溶性的维生素A,D,E和K),并口服精氨酸降血氨治疗。经以上处理半月,患儿黄疸迅速消退,实验室指标改善或恢复正常。目前患儿已经门诊随访6月,体格生长发育正常,除有时有轻微的高乳酸血症外,实验室各项指标已经得以纠正。SLC25A13基因突变分析显示患儿系突变851del4和1638 ins23的复合杂合子。

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症患儿SLC25A13基因突变与生化指标的相关性研究

目的:分析citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿SLC25A13基因突变及生化改变特点,并探讨两者相关性。方法:2013年3月至2013年10月在暨南大学附属第一医院以胆汁淤积性肝病就诊的婴儿59例,其中经SLC25A13基因分析确诊的NICCD患儿36例为病例组,排除NICCD且未发现明确病因的23例特发性新生儿胆汁淤积症(INC)患儿为对照组。抽取静脉血提取DNA进行SLC25A13突变检测,并分析所有研究对象的血糖、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等数据资料。结果:NICCD组ALT及LDL-C水平低于对照组。检出SLC25A13基因突变10种,其中851del4、IVS16ins3kb、IVS6+5G>A和1638ins23突变占全部突变数量的82%。不同性别及年龄段的NICCD患儿其SLC25A13基因突变分布未见不同。SLC25A13基因突变与患儿的血糖、ALT、AST、ALP、TG及HDL-C水平无关联,而与GTT的水平有关联。结论:低LDL-C血症可能是NICCD患儿血脂紊乱的特点。NICCD患儿SLC25A13基因的高频突变类型为851del4、IVS16ins3kb、IVS6+5G>A和1638ins23。本文NICCD患儿的SLC25A13突变分布与GGT水平之间存在相关性,但这一发现的意义有待深入研究。

27例citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症尿筛查分析

目的探讨citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency,NICCD)患儿尿液成分改变特点。方法应用气相色谱质谱法对27例NICCD患儿尿液半乳糖和酪氨酸及其两者代谢产物进行定性、定量分析。结果 27例中13例患儿有半乳糖合并酪氨酸代谢异常,8例患儿只表现为半乳糖代谢异常,1例患儿仅表现为丝苏氨酸比例倒置,5例患儿尿筛查未发现异常。结论①应用气相色谱质谱法分析NICCD患儿尿液成分有助了解患儿机体代谢情况,对疾病的诊断和治疗有重要的意义。②NICCD患儿常伴有半乳糖及酪氨酸代谢异常。

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症11例临床特征分析

人类Citrin缺陷包括成人发作的Ⅱ型瓜氨酸血症（adult-onset type Ⅱ citrullinemia．CTLN2）和新生儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD），是由于编码Citrin的SLC25A13基因变异所致的遗传代谢病。NICCD文献报道最早见于2001年，患者以日本人为主。临床以黄疸、肝功能异常为主要表现。

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症患儿血清生化指标的初步分析

目的观察citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿的血清生化指标变化。方法比较20例NICCD患儿和20例其他原因所致肝内胆汁淤积症患儿(非NICCD患儿)的ALT、AST、ALP及GGT等22项生化指标。结果 NICCD患儿组与非NICCD患儿组比较,ALT、AST/ALT(S/L)、ALP、LDH、GGT、TP、Alb、Glo、I-Bil、TBA、Lact存在统计学意义差异(P均<0.05);LDH和Lact具有一定的鉴别诊断价值。结论 ALT、S/L、ALP等11项生化指标对辅助NICCD诊断具有一定价值。

柔肝运脾合剂治疗Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症的疗效观察

目的观察柔肝运脾合剂对Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症患儿的临床疗效。方法将符合纳入标准的50名患儿随机分为观察组25例和对照组25例,对照组采用常规治疗,并予以常规剂量给予熊去氧胆酸口服;观察组在对照组的基础上加服柔肝运脾合剂,两组患儿治疗周期4周。观察两组患儿治疗前后疗效评价及肝功能(TBiL、TBiL、ALT、AST)、凝血功能(PT、PT-INR、APTT、TT)、总胆汁酸、甲胎蛋白变化情况,并在治疗后行安全性分析。结果治疗后,观察组总有效率(83.33%)高于对照组(56.52%)(P<0.05);治疗后观察组肝功能(TBiL、TBiL、ALT、AST)和对照组(TBiL、TBiL、AST)均较治疗前下降(P<0.05),且观察组(TBiL、TBiL、ALT、AST)水平低于对照组(P<0.05);治疗后,观察组凝血功能(PT、APTT、TT)和对照组(APTT)较治疗前都有所下降(P<0.05),且观察组(PT、APTT)水平低于对照组(P<0.05);治疗后,观察组和对照组总胆汁酸水平均明显下降(P<0.05),且观察组总胆汁酸水平低于对照组(P<0.05);甲胎蛋白水平治疗前后无明显差异(P>0.05)。结论柔肝运脾合剂可以改善Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症患儿临床症状,对促进肝功能、凝血功能、总胆汁酸恢复正常水平有一定疗效。

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症1例

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）是近年来发现的一种以黄疸、肝功能异常为突出临床表现的遗传代谢病.该是由于基因SLC25A13表达异常引发的常染色体隐性遗传病[1].国内报道较少,现报告1例.

应用高分辨率熔解曲线分析快速筛查和诊断citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症

目的探讨高分辨率熔解曲线（high-resolutionmelting，HRM）分析技术用于citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（neonatalintrahepaticcholestasiscausedbycitrindeficiency，NICCD）筛查和诊断的可行性。方法根据中国人群SL（225A13基因的热点突变类型（851del4、1638ins23、IVS6＋5G〉A和IVS16ins3kb）设计特异性HRM扩增引物，挑选经测序证实的50名正常对照和20例NICCD患儿，建立和完善HRM检测条件。用优化后的HRM检测方法对171例临床疑似的NICCD患者进行HRM筛查。若受检样本的熔解曲线与阳性质控样品相吻合，则进行DNA测序分析。结果优化后的HRM方法能准确地对50名正常对照及20例NICCD患儿进行基因分型，其灵敏度和特异性均为100％（70／70）。重复实验表明，相同基因型的不同样品HRM熔解曲线完全吻合，重复性好。在171例疑似患儿中，有7例患儿熔解曲线与阳性质控样品基因型相符，其HRM基因分型为：1例851del4纯合突变，1例IVS6＋5G〉A杂合突变，3例851del4杂合突变，1例[IVS6＋5G〉A]＋[851del4]，1例[1638ins23＋IVS16ins3kb]＋[1638ins23]。DNA测序证实了HRM基因分型，准确率为100%。结论HRM技术具有高通量、操作简便、结果准确、重复性好等优点，可对临床疑似的NICCD患儿进行基因筛查和诊断。

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症临床和SLC25A13基因突变的研究

目的探讨citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD）患儿的临床表现、实验室检查特点、SLC25A13基因突变情况及预后。方法对26例NICCD患儿进行常规实验室检查、血氨基酸谱和酰基肉碱谱、尿有机酸和SLC25A13基因分析，并随访2年。结果NICCD患儿出生体重偏低，平均黄疸出现年龄29d。实验室检查改变包括肝功能异常、高胆红素血症、低蛋白血症、甲胎蛋白升高、凝血酶原时间延长及低血糖、高氨血症。串联质谱分析发现多数患儿有瓜氨酸等氨基酸特异性升高。尿气相色谱质谱有机酸分析有尿4-羟基苯乳酸和4-羟基苯丙酮酸升高。SL（725A13基因分析共发现12种致病突变，其中G386V，R467X，K453R，1192—1193del T为新突变。26例患儿的突变总检出率84．6％，851del 4、1638ins 23及IVS6＋5G〉A为热点突变，突变率分别占总突变的40．9％、20．5％和11.4％。26例NICCD患儿中5例（19．2％）预后不良，4例死亡，1例接受肝移植。NICCD患儿的基因型与临床表型相关性不明显。结论85ldel4、1638ins23及IVS6＋5G〉A突变为中国人SLC25A13基因的热点突变，部分NICCD患儿可能预后不良。

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症SLC25A13基因分析

目的 Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)是一种由SLC25A13基因突变引起的常染色体隐性遗传病,临床可表现为肝内胆汁淤积性黄疸、低出生体重、生长迟缓和低蛋白血症等。本研究通过DNA测序技术探讨中国NICCD患儿SLC25A13基因突变类型。方法针对SLC25A13基因的18个外显子及其侧翼区碱基序列设计引物,应用PCR技术扩增目的片度。PCR扩增、纯化后直接测序,确定其突变类型。IVS16ins3kb突变则采用巢式PCR和RT-PCR进行检测。结果发现7种SLC25A13基因突变类型,包括851del4、1638ins23、IVS16ins3kb、IVS6+5G>A、c.775C>T(p.Q259X)、c.1505C>T(p.P502L)和c.1311C>T(p.C437C);并确认一种复合突变类型[1638ins23+IVS16ins3kb]。其中c.775C>T(p.Q259X)、c.1505C>T(p.P502L)和c.1311C>T(p.C437C)为新发现的基因突变类型。在20例NICCD患儿中,6例为851del4纯合突变,7例为杂合突变,另有7例为单一突变类型的杂合子。突变类型以851del4为主,占所有突变类型的64%;其次为1638ins23、IVS16ins3kb和IVS6+5G>A(分别占15%、12%和6%)。结论 851del4突变在NICCD患儿中最为常见。

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症32例临床特点分析

目的分析Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)的临床特点及预后。方法选择2014年1月至2017年3月西安市儿童医院感染三科通过血串联质谱和/或二代测序等检测确诊的32例NICCD患儿为NICCD组,外科手术探查联合组织病理学检查确诊的83例胆道闭锁(BA)患儿为BA组以及通过系统检查后仍未能明确具体病因的65例特发性肝内胆汁淤积(INC)患儿为INC组。主要对NICCD组首次就诊时实验室检查结果和预后进行回顾性分析,并对3组部分共有项目进行两两比较。结果NICCD组96.9%(29/30例)存在胆汁淤积[结合胆红素/总胆红素(DB/TB)>20%];93.8%(30/32例)伴转氨酶升高,且96.9%(31/32例)天冬氨酸氨基转移酶(AST)高于丙氨酸转氨酶(ALT);100.0%(18/18例)甲胎蛋白(AFP)显著升高(1例804 μg/L,2例为1 000 μg/L,15例>20 000 μg/L);87.1%(27/31例)清蛋白降低;89.7%(26/29例)存在凝血功能障碍;87.5%(28/32例)γ-谷氨酰转肽酶(GGT)升高(>122 U/L);100.0%(27/27例)总胆汁酸(TBA)升高,81.5%(22/27例)TBA高于TB水平;93.8%(30/32例)贫血;72.4%(21/29例)伴乳酸血症;48.3%(14/29例)伴血氨不同程度升高。NICCD组AST/ALT、TBA/DB、碱性磷酸酶(ALP)显著高于BA组及INC组(均P<0.05),Alb、ALT均显著低于BA组及INC组(均P<0.05)。BA组DB、DB/TB、GGT均显著高于NICCD组及INC组(均P<0.05)。INC组TB显著低于NICCD组及BA组(P<0.05)。100.0%(32/32例)血串联质谱异常,以瓜氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸为主;73.3%(11/15例)尿气相-色谱分析异常,提示4-羟基苯乳酸、4羟基苯丙酮酸、苯乳酸升高;AST/ALT与凝血酶原时间(PT)、TBA水平、瓜氨酸水平、苏氨酸水平均呈正相关(r=0.585、0.501、0.430、0.476,均P<0.05);NICCD组AST/ALT显著高于BA组和INC组。15月龄时96.8%(31/32例)肝功能完全正常,1例并呼吸道感染后死于多脏器功能衰竭。结论陕西地区NICCD患儿并不少见,大部分预后良好;不合并感染时TBA高于TB可能为NICCD患儿的一项特点;AST/ALT一定程度上能够反映NICCD患儿的严重程度,并可能成为鉴别BA和INC的指标。

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症患儿SLC25A13基因突变分析

目的分析citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)患儿SLC25A13基因突变特点。方法抽取42例胆汁淤积性肝病患儿血液DNA,应用PCR扩增和测序进行SLC25A13基因突变分析。结果 7例患儿诊断为NICCD,其中2例患儿为纯合突变,均为c.851_854delGTAT(p.Met284fs)/c.851_854delGTAT(p.Met284fs);其它5例患儿为复合杂合突变,分别为c.851_854delGTAT(p.Met284fs)/c.754G>A(p.Glu252Lys);g.IVS11+1G>A/g.IVS16ins3kb;c.851_854delGTAT(p.Met284fs)/g.IVS6+5G>A;c.G1064G>A(p.Arg355Gln)/c.G1157G>T(p.Gly386Val);c.1078C>T(p.Arg360Term)/c.IVS4+6A>G。结论 7例患儿的14个突变单链中,6个单链发生c.851_854delGTAT(p.Met284fs)突变,其在14个突变单链中的比率为42.8%(6/14),c.851_854delGTAT(p.Met284fs)为本组SLC25A13基因主要突变(42.8%)类型,基因检测分析有助于NICCD的诊断。

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症生化指标动态改变的临床价值

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（neonat Mintrahepatic cholestasis caused by eitrindeficiency，NICCD）是近几年来新发现的一种常染色体隐性遗传病，属于Citrin缺陷病（citrindeficiency，CD）的一种临床表型。国内首例NICCD的确诊见于2006年。目前，NICCD目前缺乏公认的临床或生化诊断标准，其确诊主要依赖于基因诊断。国内外有关文献报道多侧重于如何通过基因检测突变确诊NICCD，对患者血生化指标改变的报道尚不系统深入，故检测并总结NICCD生化指标的动态变化特征并比较临床症状相似的疾病生化指标有望为本病的病情判断及疗效观察临床诊断提供有价值的线索。

citrin缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症3例临床特征分析

目的：探讨citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）的临床特征。方法：对我科2007年5月-2009年1月收治3例应用气相色谱-质谱法（GC—MS）进行尿检查诊断的citrin缺陷导致NICCD患儿的临床资料进行分析。结果：3例患儿中男2例、女1例，生后即开始发病，突出表现为黄疸、肝肿大、肝功能异常。结论：citrin缺陷导致的NICCD是不明原因黄疸的鉴别诊断之一。

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)是SLC25A13基因突变影响载体蛋白citrin功能而形成的遗传代谢病。本病患者体内氧化应激增强,且大多存在不同程度肝纤维化。NICCD目前缺乏公认的临床或生化诊断标准,而SLC25A13基因分析是本病确诊的可靠依据。限制半乳糖和(或)强化中链三酰甘油的治疗奶粉已被证实可改善NICCD病情,但具体机制有待深入研究。NICCD有多种不同的临床转归,部分患者可因肝衰竭或合并严重感染而死亡。

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症一例

患儿男，35d，以“皮肤黄染1月余”第一次入院。患儿生后少哭不动，茶色尿，无白陶土样大便。无便秘及腹胀，无发热及咳嗽。未见出血症状。体检：皮肤中度黄染，肝脏肋下2．0cm，质地软，脾脏肋下1．0cm。余无异常。

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）是由Citrin缺陷引起的，为常染色体隐性遗传病。最先报道于日本，东亚地区高发，我国南方地区发病率明显高于北方地区。多数NICCD患儿预后良好，但仍有少数患儿出现肝衰竭，甚至死亡。早期诊断、定期随访和适当的治疗有望改善预后，避免严重后果发生。

Citrin缺陷导致新生儿肝内胆汁淤积症的临床特征及中药利胆合剂治疗效果观察

目的观察用病证结合模式自主研发的中药利胆合剂方治疗新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）的临床疗效，为早期诊治NICCD提供经验。方法回顾性分析2012年6月至2015年6月武汉市儿童医院中西结合科住院期间通过NICCD常见基因位点检测确诊的20例Citrin缺陷导致的NICCD患儿的临床特征。观察中药利胆合剂治疗NICCD的临床疗效，以及治疗前后肝功能及凝血功能指标的变化，彩色超声测定患儿治疗前后的肝脾肿大情况。结果20例患儿均以3个月内病理性黄疸起病，经治疗临床痊愈15例，好转5例，平均住院时间（14．67±1．56）d。治疗后血清总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）、丙氨酸转氨酶（ALT）、胆汁酸（TBA）水平均较治疗前均明显降低[TBil（μmol／L）：64．0±39．5比173．5±54．1，DBil（μmol／L）：37．7±24．8比80．9＋46．4，ALT（U／L）：42．1±25．8比55．0±32．2，TBA（μmol／L）：67．5±203比195．0±61．3，均P〈0．05]，白蛋白（Alb）、总蛋白（GLB）均较治疗前明显升高[Alb（U／L）：37．9±4．7比33．1±4．7，GLB（g／L）：17．3±4．0比14．6±2．8，均P〈0．05]，凝血功能指标活化部分凝血活酶时间（APTT）较治疗前明显缩短（S：38．2±8．3比63．1±24．0，P〈0．05）。彩色超声显示：治疗后肝脾肿大较治疗前明显缩小[肝脏肿大（cm）：2．12±0．70比3．04-4-0．25，脾脏肿大（cm）：0．25±0．03比0．58±0．32，均P〈0．05]。1个月后回访患儿体质量基本在正常范围，平均增长（1．01±0．32）kg，大便颜色较入院时明显改善，大便次数较人院时减少，15例患儿大便金黄色，5例大便浅黄，无陶土色大便。18例患儿大便次数保持在5次以下，脂肪泻的状况明显好转。结论中药治疗NICCD可取得明显的临床疗效。