血友病A患者凝血因子Ⅷ抑制物产生机制及相关遗传因素研究进展

血友病A是一种发病率为1/5000的出血性疾病,目前主要的治疗方式仍为替代治疗,治疗过程中产生凝血因子Ⅷ(FⅧ)的中和性抗体(FⅧ抑制物)是本病最大的并发症之一,将大大影响疾病治疗效果。抑制物的产生是多因素共同作用的结果,包括遗传因素和非遗传因素,遗传因素是主要因素,非遗传因素为次要因素。遗传因素包括FⅧ基因突变、免疫应答基因多态性、种族、家族史、血型。本文综述血友病A患者FⅧ抑制物产生机制及相关遗传因素的最新进展。

中国血友病A患者因子Ⅷ抑制物形成特征及随访研究

目的随访研究中国血友病A患者因子Ⅷ(FⅧ)抑制物发生率和特征。方法 215例血友病A患者在24月(2007年6月至2009年6月)的连续随访中,监测FⅧ抑制物发生、变化及转归,并观察患者临床特征。结果 215例血友病A患者随访24月FⅧ抑制物累积发病率为11.6%(25/215);其中低滴度者占72%(18/25),高滴度者占28%(7/25);FⅧ抑制物阳性发生时的中位年龄为25岁(6～59岁)、累积中位暴露日为150日;15/25(60%)低滴度阳性者(中位滴度1.25BU/ml)在自然情况下于6～15月(中位10月)转为阴性,5/25(20%)高滴度抑制物者(中位滴度100BU/ml)则随访24月持续阳性,另外5/25(20%)FⅧ抑制物阳性无变化;25例FⅧ抑制物阳性者出血频率较其阴性时显著增加(P=0.025);18/25例继续应用FⅧ者,FⅧ产品用量(IU/kg·月)较前显著增加(P=0.015),但靶关节数目在24月随访期间并无增加(P=0.329)。结论我国血友病A患者FⅧ抑制物发病率和特征与欧美等国家存在差异。

215例血友病A患者因子Ⅷ抑制物形成的环境因素研究

目的研究中国血友病A患者因子Ⅷ(FⅧ)抑制物形成的环境因素。方法监测215例血友病A患者在2年(2007年6月至2009年6月)的连续随访中,FⅧ抑制物发生、变化及转归,并对FⅧ抑制物形成的环境因素进行回顾性分析。结果 215例血友病A患者随访2年FⅧ抑制物累积发生率为11.6%(25/215)。FⅧ抑制物形成的环境因素的多变量分析结果示:①输注原因中短期低剂量预防治疗比按需治疗形成FⅧ抑制物的风险低(OR=0.037,95%CI为0.002～0.616);②血友病越严重,累积暴露日越少,FⅧ抑制物形成风险越高;③发生严重出血事件是FⅧ抑制物形成的高危因素(OR=117.045,95%CI为19.333～708.617);④输注形式和发生重大感染事件与FⅧ抑制物形成无关。结论在中国目前治疗情况下,血友病患者FⅧ抑制物的形成可能与血友病严重程度、输注原因(预防治疗或按需治疗)、累积暴露日和是否发生严重出血事件有关。

血友病A患者凝血因子Ⅷ抑制物筛查及分析

本研究通过检测重型血友病A(hemophilia A,HA)患者凝血因子Ⅷ(FⅧ)抑制物,探讨抑制物阳性患者基因突变情况。选取58例一期法检测FⅧ:C均小于1%HA患者,以APTT法为基础进行FⅧ抑制物筛查,筛查阳性者用Bethesda法进行FⅧ抑制物定量分析。以基因组DNA为模版,对抑制物阳性患者FⅧ12、14、16外显子进行基因扩增,PCR产物通过直接测序检测突变情况。结果表明:58例HA患者中4例(6.9%)抑制物检测为阳性,FⅧ12、14、16外显子基因均未发现基因突变。结论:本组病例HA患者抑制物阳性率低于国外文献报道,抑制物产生的原因有待于进一步研究。

血浆热灭活处理在Nijmegen法检测遗传性凝血因子Ⅷ抑制物中的应用

目的评价血浆样本热灭活处理在Nijmegen法检测遗传性凝血因子Ⅷ(FⅧ)抑制物中的应用价值。方法同时应用Nijmegen法及增加热灭活步骤的Nijmegen法检测52例中、重型血友病A(HA)患儿血浆中FⅧ抑制物滴度。以抑制物滴度≥0.60BU判为阳性结果,对两种方法检测结果的阳性率及抑制物滴度水平进行分析。结果两种方法的抑制物阳性率检测差异无统计学意义(P>0.05),但有2例中间型HA患儿的血浆用原方法检测为阴性但热灭活处理后检测为阳性。两种方法检测的抑制物滴度水平呈显著的正相关(r=0.990 8,P<0.000 1)。在两种方法检测均为抑制物阴性的患儿中,血浆热灭活处理组的抑制物滴度[0.37(0.17,0.48)BU]明显高于无热灭活处理组[0.12(0.02,0.34)BU],差异有统计学意义(P<0.01);而在抑制物阳性组,两种方法的检测结果差异无统计学意义(P>0.05)。结论待测血浆样本热灭活处理在Nijmegen法检测FⅧ抑制物检测中的结果可信,且检测前增加血浆热灭活处理步骤可提高检测的灵敏度。