组合化学及其在新农药开发中的应用

结合医药领域的成功经验概述了组合化学的基本概念、化合物库的合成技术与分析、筛选方法,综述 了组舍化学方法在发现与优化新农药先导化合物中的研究进展,介绍了作者利用互补分子反应活性与分子识别 技术优化除草活性原卟啉原氧化酶抑制剂的研究工作,展望了组合化学在新农药创制中的应用前景。

组合化学、分子库与新药研究

组合化学是进入９０年代以来寻找及优化新药先导化合物的主要研究方法，其特点是改变了传统的逐一合成、逐一纯化、逐一筛选的模式，而是以合成和筛选化学库的形式完成寻找及优化药物先导化合物，极大地加快了药物先导化合物出现的速度。本文就目前有关组合化学研究的基本理论、基本方法、发展趋势、研究成果以及我国应当采取的措施进行了综述。

化合物库的组合技巧和组合合成

从化合物库的组合技巧和组合合成方法两个方面探讨了组合化学及其在药物开发中的应用。

具有除草活性的脲类化合物库的液相合成

用苯异氰酸酯与胺反应，设计并合成了一个含除草剂敌草隆和灭草隆的２５个脲类化合物库，用含异氰酸酯基团或胺基团的树脂对产物进行了提纯。按组合化学中的“索引”方法，此化合物库分为１０个子库。用常规方法对１０个子库进行除草活性筛选，依据子库除草活性的顺序，重新“发现”了除草剂敌草隆和灭草隆。在新农药创制中应用这种方法，可节省时间和工作。

“Click”化学在药物发现中的应用

“click”化学是最近几年发展起来的一种新技术,它在药物发现的许多方面均有着广泛的应用:快速合成小分子化合物库并从中筛选先导化合物、进行靶标导向的活性小分子合成以及在生物耦联技术等方面的应用。

固相有机合成小分子化合物库

从杂环化合物库和非杂环化合物库两方面介绍了组合化学中采用固相合成技术所构建的小分子化合物库。

多样性合成与向前合成分析在药物发现中的应用

结合实例,综述多样性合成与向前合成分析的特点及其在药物发现中的应用。设计以简单的构件为起点,用组合化学技术合成结构复杂多样的小分子化合物,即应用多样性合成策略是解决各种化合物库中分子结构缺乏多样性和复杂性的有效方法,并将在药物发现中发挥巨大作用。

组合化学中的固相合成法在药物研究中的应用

固相合成技术在组合化学的小分子化合物库的构建中得到了充分应用和发展，有机含氮杂环具有多种生物活性，是多种药物的母核。本文简要综述了以亚胺和烯胺为中间体采用固相合成技术构建有机含氮杂环化合物库的方法。

DNA编码化合物库在药物筛选和发现中的研究与应用

如用传统化合物库进行高通量筛选得到先导化合物,需要储存和处理成千上万化合物,识别与靶蛋白特异性结合的分子通常工作量巨大。而DNA编码化学库(DEL)是有机小分子的集合,它们以共价键方式与DNA标签偶联,带有独特DNA分子编码。该技术可以构建和筛选规模空前的组合化合物库,通过对蛋白质靶标亲和筛选以及高通量测序解码,从而高效、低耗地发现许多不同的亲和配体分子。本文综述了DEL技术特点,其构建和筛选方法以及在学术及工业领域的应用,并对其发展及未来进行展望。

DNA编码化合物库技术新进展及其在生物医药领域的应用与展望

随着医药领域对靶向调节特定生命活动过程的新分子化合物的需求日益增加,高效、低成本地发现亲和配体分子的新型小分子药物筛选技术——DNA编码的化合物库(DNA encoded compound library,DEL)筛选技术应运而生。DEL作为组合化合物库,可以是简单小分子化合物的集合,也可以是具有高级空间结构的复杂小分子库,每个化合物都以共价方式与特异的DNA序列偶联,因而可将库中所有化合物与靶标蛋白进行合并筛选,随后使用高通量测序对DNA编码序列进行测序来鉴定结合的配体分子。近年来,应用DEL技术筛选开发候选药物的例子已越来越多地被报道,本文回顾和总结了DEL技术的实施流程,特别是DEL库构建和亲和筛选方法的最新研究进展,展示了利用DEL技术筛选开发的最新亲和配体分子,并对DEL技术在生命科学领域的应用前景作了展望。

组合化学及其在药物开发中的应用

介绍了组合化学的基本概念和相关技术。组合化学起源于固相多肽合成,目前在包括药物开发在内的许多领域都得到了成功的应用。采用组合化学技术可以在短时间内迅速制备大量的化合物。介绍了化合物库的合成方法和分析、筛选方法。组合化学技术与高通量筛选技术相结合,在现代药物开发中已经起到了非常重要的作用。