川芎嗪对大鼠灌服环孢素A药代动力学的影响

目的 研究中药成分川芎嗪（TMP）对大鼠灌服环孢素A（CsA）药代动力学的影响。方法 40只雄性SD大鼠按体重进行随机区组设计，分为4组。试验d1，每只大鼠灌服CsA（10mg·kg^-1）后，于0，1，2，3，4，6，8，12，24，36和48h从尾静脉处采血0．2～0．25mL。然后各组大鼠从试验的d4到d8进行不同的预处理，即每日分别灌服蒸馏水、维拉帕米（Ver）、低剂量和高剂量的TMP。d9时各组大鼠单次合用CsA（10mg·kg-1）和上述的各种化合物后，按d1的时间点采样。用HPLC法测定全血中CsA的浓度，计算其主要药代动力学参数并进行统计学分析。结果 合用蒸馏水组的CsA药代动力学参数前后无显著性差异；Ver预处理并合用后，CsA的AUC0-48h和Cmax均显著增加（P〈0．01和P〈0．05），T1/2β显著延长（P〈0．05），CL显著降低（P〈0．05），而Tmax和V的变化无统计学差异。低剂量TMP预处理并合用后，CsA的AUC0-48h和Cmax有增加的趋势，但无统计学差异，其余药代动力学参数的变化也无统计学的差异。高剂量TMP预处理并合用后，CsA的AUC0-48h和Cmax均有显著的增加（P〈0．01），但其他药代动力学参数的变化无统计学差异。结论 高剂量的TMP能显著提高CsA的灌服生物利用度，但对CsA的体内消除过程几乎没有影响。

人全血中环孢素A浓度的HPLC测定及药物动力学研究

建立了测定人全血中环孢素A的HPLC法。采用液-液萃取法处理血样,以环孢素D为内标,色谱柱DiamonsilC18柱,流动相为乙腈-甲醇-水(73∶5∶22),流速1.5ml/min,柱温60℃,检测波长210nm。环孢素A在50～1200ng/ml的浓度范围内线性关系良好,方法回收率为93.6%～108.0%,批内、批间RSD均小于10%。5名健康志愿者单剂量口服环孢素A500mg,Cmax、Tmax、T1/2b和AUC0～24分别为(2090.40±150.52)ng/ml、(1.30±0.27)h、(6.84±0.61)h和(9977.19±1260.63)h·ng·ml-1。

单步萃取-反相高效液相色谱法测定人全血中环孢菌素A及其药动学参数

目的：建立单步萃取反相高效液相色谱法测定人全血中环孢菌素Ａ（ＣｙＡ）浓度，研究该药物在人体内的药动学和生物利用度。方法：血样经乙醚单步萃取后，以Ｃ８硅胶键合相为固定相，乙腈甲醇水异丙醇（５７∶１８∶２５∶１．５）为流动相，６５℃柱温下进行色谱分离。采用环孢菌素Ｄ为内标，在２０８ｎｍ处紫外定量检测。所得数据采用ＰＫＢＰＮ１药动学程序拟合计算，求出有关药动学参数。结果：ＣｙＡ血浓度在４０～１２００ｎｇ·ｍｌ－１范围内与色谱峰面积比值呈良好的线性关系，全血中ＣｙＡ最低检测浓度为２０ｎｇ·ｍｌ－１，日内（ｎ＝７）及日间（ｎ＝６）测定ＲＳＤ为４．８％及７．８％，，方法回收率为９８．６％～９９．５％。对１０名青年男性正常者单剂量ｐｏＣｙＡ胶囊后研究表明，其药时曲线符合一级吸收的双室模型。血药浓度约在１．２ｈ达到峰值８７９．９ｎｇ·ｍｌ－１，消除半衰期约为５ｈ。结论：本方法简便，准确，能较好地满足ＣｙＡ临床常规血药浓度监测及人体药动学过程研究。

合用盐酸小檗碱对环孢素A人体药动学的影响

目的:研究合用盐酸小檗碱(Ber)对肾移植受者和健康受试者环孢素A(CsA)药动学的影响,以分析两药相互作用发生的部位。方法:采用自身对照的方法,12例健康受试者和6例肾移植术后1个月的患者在个体CsA剂量不变的前提下,改变给药途径、两药同时或分开服用和改变合用频率等条件,按时间点采集血样,用FPIA法测定全血CsA浓度,并计算出药动学参数。结果:肾移植受者合用Ber和CsA后,CsA的AUC平均增加(34.5±17.8)%;口服6mg·kg-1CsA和Bet 0.3g,bid,末次两药分开服用的健康受试者平均AUC没有增加;口服3mg·kg-1CsA和Ber 0.3g,bid,末次两药同时服用的健康受试者平均AUC增加(19.2±10.4)%;静注3mg·kg-1CsA和口服Ber 0.3g,bid的健康受试者平均AUC减少(16.0±7.2)%。结论:两药必须同时服用方可发生相互作用,只有两药均在肠道时,CsA的吸收才会增加,提示肠道可能是Ber影响CsA吸收的作用部位之一,Ber可能增加CsA的吸收或减少肠代谢。Ber与CsA同时口服可增加CsA的生物利用度。

环孢素A白蛋白纳米粒的制备、体外释放及大鼠药代动力学评价

以人血白蛋白为载体,制备环孢素A白蛋白纳米粒(CyA-HSA),考察其包封率、载药量、粒径、Zeta电位、pH、渗透压、形态、稀释稳定性等理化性质,并以透析法研究其体外释药特性。结果表明,所制得的CyA-HSA纳米粒载药量为14.7%,包封率为85.8%,动态光散射法测定其粒径为240.5 nm,Zeta电位为-32.0 mV,pH为7.0,渗透压为314.7 mOsmol/kg。透射电镜照片表明该纳米体系为规整的球形结构。CyA-HSA纳米制剂比市售环孢素A注射剂(山地明)具有更优越的稀释稳定性,且二者皆具有缓释特性,并呈现零级释药特征。CyA-HSA和山地明注射剂同剂量(7 mg/kg)静脉注射后,二者体内过程均符合二房室模型,与山地明注射剂相比,CyA-HSA的药物清除率和药物从中央室的消除速率常数k10均有显著下降,AUC显著提高(P<0.05)。HSA纳米粒能够高效负载CyA,同时克服了山地明注射剂中增溶剂(聚氧乙烯蓖麻油)的不良反应,有望开发成为环孢素的新一代制剂。

盐酸黄连素对肾移植受者环孢素A增效作用的临床药代动力学研究

目的：研究盐酸黄连素对肾移植受者使用环孢素Ａ增效作用的体内动力学过程。方法：选择肾移植术后１个月以内、连续服用环孢素Ａ２周、肝肾功能稳定的患者６名，环孢素Ａ剂量６ｍｇ．ｋｇ－４．ｄ－１，用ＦＰＩＡ方法（单抗）检测合用黄连素前后各时间点环孢素Ａ全血浓度。结果：单服环孢素Ａ的主要药代动力学参数分别为ｔｍａｘ（ｈ）：１．３３±０．５２，Ｃｍａｘ（μｇ·Ｌ－１）：１２２４．７５±２９６．２０，Ｃｍｉｎ（μｇ·Ｌ－１）：１７３．９５±７８．７１，ｔ１／２（ｈ）：２．６２±１．００，ＡＵＣμｇ·ｈ·Ｌ－１４６８１．３４±１３００．４５，ＣＬ／Ｆ（Ｌ·ｈ－１）：３５±１５；与黄连素合用的主要药代动力学参数为ｔｍａｘ（ｈ）：３．００±１．２６Ｃｍａｘ（μｇ·Ｌ－１）：１０５０．１０±２９０．８６，Ｃｍｉｎ（μｇ·Ｌ－１）：３２１．３１±１６１．２９，ｔ１／２（ｈ）：５．３３±２．６０，ＡＵＣμｇ·ｈ·Ｌ－１６２６５．７１±１８７１．３３，ＣＬ／Ｆ（Ｌ·ｈ－１）：２２±１３。结论：盐酸黄连素与环孢素Ａ合用可使后者ｔｍａｘ滞后，ｔ１／２延长，清除率减少，ＡＵＣ增大，生物利用度增加；对肝肾功能没有影响。

联苯双酯对家兔体内环孢菌素A的药动学影响

目的 :考察联苯双酯 (BFD)与环孢菌素A(CsA)在兔体内合用后联苯双酯对环孢菌素A动力学过程的影响。方法 :用高效液相色谱法测定 6只家兔单用环孢菌素A及合用联苯双酯后环孢菌素A的血药浓度并进行动力学参数的计算与比较。结果 :CsA与BFD合用后 ,CsA在家兔体内的血药浓度普遍降低 ,表观分布容积及清除率显著增大 (P <0 .0 5 ) ,AUC明显小于单用CsA(P <0 .0 5 ,P >0 .0 1)时的AUC ,其余的参数无统计学差异。结论 :BFD可明显降低CsA的血药浓度。

环孢菌素A聚乳酸纳米粒胶体的制备和大鼠的口服吸收

目的：研究环孢菌素Ａ（多肽类药物）纳米粒胶体的口服吸收效果。方法：以溶媒非溶媒法制备聚乳酸纳米球胶体和纳米囊胶体，进行了形态、大小和动态载药的考察；并以ＳａｎｄｉｍｍｕｎＮｅｏｒａｌ为参比制剂，大鼠灌胃给药，用ＨＰＬＣ测定全血药物浓度，考察二者口服的药代动力学特征和相对生物利用度。结果：胶体中的纳米球或纳米囊均匀圆整，粒径分别为（５８．８±１１．３）ｎｍ和（８１．７±３６．７）ｎｍ，药物包载率大于９７％，纳米粒上含药量大于１９％。与Ｎｅｏｒａｌ相比，纳米球胶体和纳米囊胶体的相对生物利用度分别为１１２．３９％和１００．３５％；二者峰浓度较小（Ｐ＜０．０５），分布和消除较慢（Ｐ＜０．０５）。结论：环孢菌素纳米粒胶体口服吸收好，生物利用度高，且改变了药物的体内分布和消除特征。

合用盐酸黄连素前后环孢素A的健康人体药动学研究

目的 :研究健康受试者合用盐酸黄连素 (Ber)前后环孢素A(CsA)的动力学过程 ,以分析两药相互作用发生的部位。方法 :6名健康男性志愿者在单剂口服CsA (6mg·kg-1)后开始连续服用Ber 13d(30 0mg·bid-1) ,然后再单剂口服CsA (6mg·kg-1) ,每次口服CsA后即按时采血 ,并用FPIA法测定全血CsA浓度 ,并计算出药动学参数。结果 :合用Ber前后CsA的主要药动学参数Ka 分别为 0 .91± 0 .30h-1和 1.0 9± 0 .35h-1;T1 2 β分别为 6.18± 0 .94h和6.86± 1.2 7h ;AUC0 -2 4 分别为 11.0± 1.6和 10 .6±1.6mg·h-1·L-1;CL(s)分别为 34.3± 6.7L·h-1和36.6± 9.3L·h-1;Tpeak均为 1.5± 0 .6h ;Cmax分别为1.8± 0 .4mg·L-1和 1.9± 0 .3mg·L-1。结论 :在健康志愿者合用Ber前后CsA的药动学参数没有显著差异 ,推测Ber对CsA的影响部位可能主要在肠道。

3种不同厂家环孢素A胶囊在健康人体的药动学和生物等效性

目的研究3种环孢素A胶囊在健康中国人体内的药动学和生物等效性。方法健康志愿者18名,采用简化三交叉试验设计,单剂量口服试验或参比制剂200mg;于服药后48h内,抽取静脉血;用高效液相色谱法测定全血中环孢素A的含量;用DAS软件计算药动学参数并评价3种制剂的生物等效性。结果参比制剂新山地明及两种试验制剂因普兰他和田可的主要药动学参数:ρmax分别为(947.161±174.985),(758.869±193.539)和(938.711±202.379)μg.L-1;tmax分别为(1.694±0.645),(2.472±0.581)和(1.861±0.564)h;t1/2分别为(25.014±17.692),(28.032±14.602)和(28.056±22.927)h;AUC0-48h分别为(6563.683±1342.601),(6152.483±1066.901)和(6594.165±927.042)μg.h.L-1;AUC0-∞分别为(7113.479±1655.657),(6771.877±1240.034)和(7253.950±1228.181)μg.h.L-1。结论经统计学分析,3种制剂具有生物等效性。

肾移植受者口服环孢素A药代动力学的性别差异

目的 :研究性别差异对肾移植受者口服环孢素A(CsA)的药代动力学影响。方法 :选择肾移植术后 2wk肝肾功能稳定的患者 41名 ,男 2 1名 ,女 2 0名。口服环孢素剂量 6mg·kg- 1·d- 1,用FPIA方法检测各时间点CsA全血浓度并用 3p87药动学程序拟合CsA药动学参数。结果 :男性和女性口服CsA的主要药动学参数分别为 :tmax(h) :2 .9± 1 .0和 2 .2± 0 .9,Cmax(mg·L- 1) :1 .0± 0 .4和 0 .9± 0 .5 ,Cmin(mg·L- 1) :0 .2 0± 0 .0 9和 0 .1 7± 0 .1 1 ,T1 2 (a) (h) :0 .8±0 .6和 0 .7± 0 .5 ,T1 2 (e) (h) :3 .0± 1 .2和 2 .8±0 .8,AUC0 - 12 (mg·L- 1·h- 1) :5.5± 1 .4和 4 .5± 1 .7,CL F(L·h- 1) :40± 2 5和 47± 35 ,V F(C) (L) :1 59±1 0 8和 1 72± 92。结论 :肾移植患者口服CsA的AUC0 - 12

环孢素A微乳浓缩液的药代动力学和生物等效性评价

将雄性Ｗｉｓｔａｒ大鼠１６只随机分为两组，分别口服自制和进口环孢素Ａ（ＣｙＡ）微乳浓缩液，采用高效液相色谱法测定血药浓度，对其药代动力学和相对生物利用度进行了研究。试验结果表明两种制剂中ＣｙＡ的药动学过程均符合口服吸收二室模型。自制和进口环孢素Ａ微乳浓缩液的全血药物浓度达峰时间分别为１．５７±０．５５和１．６８±０．４３ｈ；Ｃｍ ａｘ 分别为１７５５．６±２２６．０和１８３２．２±５９８．８ｎｇ／ｍｌ；Ｔ１／２ 分别为１９．９３±６．４４和１９．７９±６．９８ｈ；ＡＵＣ分别为３０６３７．９±７５５２．４和３０３１６．６±６５７８．９ｎｇ·ｈ／ｍ ｌ；自制环孢素Ａ微乳浓缩液的相对生物利用度为１０１．１％ 。经统计分析，两种制剂的药代动力学参数均无显著性差异（Ｐ＞ ０．０５），两种制剂具有生物等效性。

家兔体内环孢素A微囊栓剂的药动学

目的 :制备环孢素A微囊栓 ,考察其药动学性质。方法 :利用复凝聚法制备环孢素A微囊 ,并用于环孢素A微囊栓的研制 ;利用家兔进行药动学实验 ,用荧光偏振免疫分析仪测定血药浓度 ,以 3P97药动学软件按二室模型拟合 ,并对所得药动学参数进行统计学分析。结果 :环孢素A微囊栓的生物半衰期显著延长 (P <0 .0 5 ) ,AUC有增加的趋势。结论 :与环孢素A口服液和普通栓剂相比 ,环孢素A微囊栓具有一定缓释作用。

盐酸黄连素对环孢素A增效作用的药物动力学研究

目的:研究盐酸黄连素对肾移植受者使用环孢素A增效作用的体内动力学过程。方法:选择肾移植术后1个月以内、连续服用环孢素A2周、肝肾功能稳定的患者6名,环孢素A剂量6mg·kg^(-1)d^(-1),用FPIA方法(单抗)检测合用黄连素前后各时间点环孢素A全血浓度。结果:单服环孢素A的主要药动学参数分别为T_(max)(h):0.93±0.47,C_(max)(μg·L^(-1)):1176.7±405.88,C_(min)(μg·L^(-1)):173.95±78.71,T_(1/2)(h):2.62±1.00,AUC(μg·L^(-1))·h^(-1):5237.7±1776.5,CL/F(L·h^(-1)):35±15;与黄连素合用的主要药动学参数为T_(max)(h):2.26±1.15,C_(max)(μg·L^(-1)):919.17±330.87,C_(min)(μg·L^(-1)):319.22±163.45,T_(1/2)(h):5.33±2.60,AUC(μg·L^(-1))·h^(-1):9213.17±3802.6,CL/F(L·h^(-1)):22±13。结论:盐酸黄连素与环孢素A合用可使后者T_(max)滞后,t_(1/2)延长,清除率减少,AUC增大,生物利用度增加;对肝肾功能没有影响。

合用盐酸黄连素前后环孢素A的人体药动学

目的 :研究健康受试者合用盐酸黄连素 (berberinehydrochloride ,Ber)前后环孢素A(cyclosporinA ,CsA)的动力学过程 ,以分析两药相互作用发生的部位。方法 :6名健康男性志愿者在单剂口服CsA 3mg·kg-1后开始连续服用Ber 30 0mg ,bid× 10d ,最后一次与单剂CsA 3mg·kg -1同时口服。每次口服CsA后即按时采血 ,用FPIA法测定全血CsA浓度 ,并计算出药动学参数。结果 :在健康志愿者合用Ber后 ,CsA的AUC值增加 19.6 % ,差异具非常显著性 (P <0 .0 1)。结论 :推测Ber对CsA的影响部位可能主要在肠道 ,Ber可能增加CsA的吸收或减少肠代谢。

汉防己甲素对环孢素A药物动力学参数的影响

目的：汉防己甲素对环孢素Ａ药物动力学参数的影响。方法：采用荧光偏振免疫分析法（ＦＰＩＡ）对单用环孢素Ａ（ＣｓＡ）及ＣｓＡ与汉防己甲素（Ｔｅｔ）合用后，家兔体内ＣｓＡ全血药物浓度进行了测定，并对两组药动学参数进行了统计学处理。结果：Ｔｅｔ可使ＣｓＡ的ＡＵＣ略有增大，合并给药组与对照组比较Ｃｍａｘ差异有显著性（Ｐ＜０．０５），其余药动学参数无显著变化。结论：ＣｓＡ与Ｔｅｔ合用可行。

强的松对家兔体内环孢菌素A的药动学影响

目的 :测定家兔单用环孢菌素A及合用强的松后的血药浓度并进行药动学比较。方法 :采用反相高效液相色谱法测定了 8只家兔单用环孢菌素A(cyclosporine ,CsA)及合用强的松 (predisone,Pred)后CsA的血药浓度 ,并对CsA的药代动力学进行对比研究。结果 :家兔CsA药动学参数个体差异很大 ;合用Pred后 ,CsA血药浓度普遍提高 ,Cmax与单用CsA相比有显著差异 (0 .0 1 <P <0 .0 5) ,CL显著降低 (0 .0 1 <P <0 .0 5) ,AUC和t1 /2 β的平均值升高 ,T1 /2α、Vc、Ka 和Tmax的平均值降低 ,但均无统计学差异。结论 :Pred可引起兔体内CsA血药浓度提高 。

肾移植患者术后口服环孢素A的群体药动学研究

目的考察肾移植患者术后口服环孢素A的群体药动学(population pharmacokinetics,PPK)模型,为临床个体化用药提供参考。方法回顾性收集空军总医院62名肾移植术后口服环孢素A患者常规血药浓度监测数据160个。用NONMEM法建立PPK模型,并考察性别、年龄、体重、术后时间、肝肾功能及联合用药等固定效应对药动学参数的影响。结果患者体重(WT)、红细胞压积(HCT)、总胆红素水平(TBIL)对环孢素A体内清除率有影响。最终模型公式为:CL/F=30.5×[1+0.0105×(WT-61.36)]×[1-1.15×(HCT-0.289)]×[1-0.0125×(TBIL-9.26)](L.h-1);Vd/F=3.85×WT(L);Ka=1.28(h-1)。CL/F的个体间变异为10.9%。用Bootstrap法对模型进行内部验证,结果显示模型稳定可靠。结论用NONMEM软件拟合可获得肾移植患者术后口服环孢素A的PPK最终模型,该模型可为临床合理使用环孢素A提供参考依据。

更昔洛韦对肾移植患者环孢菌素A药代动力学的影响

目的：观察更昔洛韦对肾移植患者环孢菌素Ａ药代动力学参数的影响，以促进临床合理用药，提高肾移植存活率。方法：分别对１０例肾移植患者单用环孢菌素Ａ与合用更昔洛韦后环孢菌素Ａ的药代动力学参数进行研究和评价，采用荧光偏振免疫法测定各时刻环孢菌素Ａ血中浓度，３Ｐ８７程序拟合药代动力学参数，ｔ检验比较组间差异。结果：合用更昔洛韦后，环孢菌素ＡＫｅ，ｔ１／２（Ｋａ）分别由单用组的（０．１６±０．０４）ｈ－１和（１．３９±０．７６）ｈ降至（０．０９±０．０５）ｈ－１和（０．５０±０．３２）ｈ（Ｐ＜０．０５），ｔｍａｘ由（３．６７±０．７７）ｈ－１减至（２．００±０．７８）ｈ－１（Ｐ＜０．０１），ｔ１／２（Ｋｅ）由（４．０８±１．８５）ｈ－１增至（１０．５１±６．４２）ｈ－１，峰浓度ｃｍａｘ平均升高２７％。结论：更昔洛韦使肾移植患者对环孢菌素Ａ的吸收显著加快，而使环孢菌素Ａ在体内的消除减慢，对血中环孢菌素Ａ的峰浓度也有一定影响。

411例肾移植患者口服环孢素A群体药动学研究

目的:考察肾移植患者口服环孢素A的群体药动学特征。方法:用NONMEM软件,针对411例门诊肾移植患者(建模组274例,验证组137例)的1 122个时间数据进行群体药动学体内分析。结果:群体最大消除常数典型值(Vm)为:Vm(mg·d-1)=θ1·(DAY／800)θ4·(BW／60)θ6·(AGE／42)θ7·(ALB／40)θ10·(DB／5)θ11·(ALT／20)θ13·(TG／1．8)θ15·θ16(AST>50),或Vm(mg·d-1)=θ1·(DAY／800)θ4·(BW／60)θ6·(AGE／42)θ7·(ALB／40)θ10·(DB／5)θ11·(ALT／20)θ13·(TG／1．8)θ15(AST≤50);米氏常数Km(μg·L-1)=θ2·(DOSE／200)θ3·(DAY／800)θ5·(BW／60)θ6·(AGE／42)θ9·(CR／110)θ12·(ALT／20)θ14;Vm和Km的个体间变异分别是25．4和14．2;个体自身的变异是18．7。结论:肾移植患者每日口服环孢素剂量和术后时间对米-曼氏模型参数影响较大,用群体药动学模型分析常规监测数据可为临床患者提供用药依据。