1-取代-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成

本研究报道一类1-取代-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1a~1e)的合成方法。以3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(2)为原料,分别与碘乙烷(3a)、碘甲烷(3b)、2-碘丙烷(3c)、碘代环丁烷(3d)及碘代环戊烷(3e)发生N-烷基化反应,得到5种1-取代-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1a~1e),产物结构经^(1)H NMR和ESI-MS确证。然后考察并确定该N-烷基化反应的适宜反应条件为:物料比为n(3a)∶n(2)=4∶1,N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂,碱为Cs_(2)CO_(3),反应温度为110℃。

4,7-二氨基三唑并[4,5-d]哒嗪基自组装含能材料的合成、晶体结构及性能

为了探索工艺简单、性能调控空间大的合成方法,获得性能优良的含能化合物,以2,3-二氨基-2-丁烯二腈为原料,经环化、加成等步骤合成了4,7-二氨基三唑并[4,5-d]哒嗪(DATP),再进一步与硝酸、高氯酸和碘酸通过非共价键自组装策略合成了3种新型含能化合物(化合物3~化合物5);采用核磁共振谱、X-射线单晶衍射分析对其结构进行表征,并测试其热稳定性和机械感度;并运用EXPLO5 V6.05.02软件计算得到化合物的爆轰性能。结果表明,4,7-二氨基三唑并[4,5-d]哒嗪硝酸盐(化合物3,T_(d)=229.1℃)和高氯酸盐(化合物4,T_(d)=220.5℃)表现出良好的热稳定性;3种化合物(化合物3、化合物4和化合物5)的理论爆速分别为7435、7472和5877 m/s,理论爆压分别为19.9、21.9和17.8 GPa,计算得出的比冲分别为195、205和151 s。其中4,7-二氨基三唑并[4,5-d]哒嗪高氯酸盐(化合物4)撞击感度(IS>40 J)低于RDX和3,6,7-三氨基-7H-[1,2,4]三唑并[4,3-b][1,2,4]三唑高氯酸盐(TATOT·ClO_(4)),且3种化合物的摩擦感度均低于或与RDX的摩擦感度相当。

KRAS G12C抑制剂中间体(2-((叔丁氧羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸的合成新方法

RAS基因突变是癌症中常见的基因突变类型,而KARS基因突变是RAS突变中影响最大的突变。KRAS G12C突变是KRAS基因中发生率较高的一种突变形式,是当前药物开发的重要靶点。构效关系表明:苯并[d]噻唑片段的引入有助于提高化合物对KRAS G12C的抑制活性,因此对该关键中间体的合成方法做了进一步的研究。本研究改进了KRAS G12C抑制剂中间体(2-((叔丁氧羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(A)的合成方法,以2-溴-3,5-二氟苯胺为起始物料,经4步反应制备得到(2-((叔丁氧羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸。该方法合成步骤较文献方法节约2步,且无需使用昂贵的钯催化剂。同时也对合成方法中关键工艺步骤进行了优化,选用NBS/MeSO_(3)H关环,80℃下反应4 h,中间体2收率提高至90%以上;此外还对最后一步硼化反应进行了优化,放弃使用昂贵的钯催化剂,采用硼酸三异丙酯和正丁基锂的条件来制备产物硼酸,经柱层析纯化后收率可以达到30%以上,节约了生产成本。并利用MS和~1H NMR确证了其结构。

含噻吩并[3,2-d]嘧啶的查尔酮类化合物的合成及其抗增殖活性

运用药物分子片段原理及拼合原理,设计并以70.1%~83.9%的收率合成了10个含噻吩并[3,2-d]嘧啶的查尔酮类衍生物,并对该类化合物的体外抗肿瘤细胞增殖活性进行初步研究。通过1HNMR、13CNMR和HRMS(ESI)确证了目标化合物的结构。以人肺腺癌细胞株A549、人肝癌细胞株HepG2和人前列腺癌细胞株PC-33种肿瘤细胞为测试细胞株,采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法评价了目标化合物的抗增殖活性。结果表明,10个化合物对3种肿瘤细胞株均具有很好的抑制活性。其中,3-{4-[4-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羰基]苯基}-1-(3,4-二甲氧基苯基)丙基-2-烯-1-酮(Ⅶh)活性突出,对A549、HepG2和PC-33种肿瘤细胞株的半抑制浓度(IC_(50))分别为(0.87±0.05)、(2.43±0.16)和(2.02±0.10)μmol/L,优于阳性对照药索拉非尼。

基于二萘并[2,3-B∶2′,3′-D]呋喃基团的高效窄发射蓝光OLED器件

高效率窄光谱蓝色有机电致发光器件(OLED)是柔性显示领域的研究重点之一。本文以二萘并[2,3-B∶2′,3′-D]呋喃为弱电子受体、N-(4-联苯基)-1-萘胺作为电子给体设计合成了一种D-A-D型蓝光分子DPF-NA,其在正己烷溶液中的发射峰位于441 nm。理论计算与光物理测试结果显示DPF-NA具有杂化局域电荷转移激发态(HLCT)特性,兼具局域态(LE)高发光效率与电荷转移态(CT)高激子利用率特征,在二氯甲烷溶液中的光致发光量子效率(PLQY)为81.2%。基于质量分数3%DPF-NA掺杂浓度的OLED器件电致发光(EL)峰位于455 nm,半峰宽(FWHM)仅为26 nm,CIE(x,y)坐标为(0.14,0.08),最大外量子效率(EQEmax)为6.76%。

New 4-imino-4H-Chromeno[2,3-d]Pyrimidin-3(5H)-Amine: Synthesis, Cytotoxic Effects on Tumoral Cell Lines and in Silico ADMET Properties

The synthesis of new 4-imino-4H-chromeno[2,3-d]pyrimidin-3(5H)-amine in four steps including one step under microwave dielectric heating is reported. The structural identity of the synthesized compounds was established according to their spectroscopic analysis, such as FT-IR, NMR and mass spectroscopy. These new compounds were tested for their antiproliferative activities on seven representative human tumoral cell lines (Huh7 D12, Caco2, MDA-MB231, MDA-MB468, HCT116, PC3 and MCF7) and also on fibroblasts. Among them, only the compounds 6c showed micromolar cytotoxic activity on tumor cell lines (1.8 50 50 > 25 μM). Finally, in silico ADMET studies ware performed to investigate the possibility of using of the identified compound 6c as potential anti-tumor compound.

血液透析患者血清25-羟维生素D[-25(OH)D]水平及相关因素研究

目的了解血液透析患者血清25-羟维生素D[25-hydroxy vitamin D,25(OH)D]水平,并分析相关影响因素。方法横断面分析2010年6月至7月复旦大学附属中山医院血液净化中心维持性透析患者224例。其中男性132例,女性92例,平均年龄(56.94±14.47)岁,透析龄(54.20±43.39)个月。所有患者均收集临床病史,并于周中透析前检测25(OH)D、甲状旁腺素(parathyaid hormone,iPTH)、血钙、血磷和高敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、肌钙蛋白T(cardiac tropoin T,cTnT)和氨基末端脑钠肽前体(N-terminal brain natriuretic peptide,NT-proBNP)。结果整组患者的血清25(OH)D水平为(58.53±18.33)nmol/L,其中25(OH)D水平正常36例(16.1%)、不足163例(72.8%)、缺乏25例(11.2%)。男性组25(OH)D水平显著高于女性组[(61.94±19.84)nmol/L vs.(55.12±15.37)nmol/L,P<0.05]。Spearman相关分析显示25(OH)D与年龄因素呈负相关(P<0.05),与cTnT、NT-proBNP、hs-CRP呈显著负相关(P<0.01);与血红蛋白、血清肌酐和白蛋白呈显著正相关(P<0.01)。多元线性逐步回归分析提示血清白蛋白和25(OH)D浓度相关(P<0.05)。结论血液透析人群中25(OH)D缺乏和不足十分常见,且可能与心脏疾病、炎症、贫血的发生发展相关。年龄增长、女性、营养不良等是导致的25(OH)D缺乏和不足的因素。25(OH)D缺乏和不足在透析人群中的意义以及合理的干预措施值得进一步研究。

水介质中微波促进一锅法合成吡喃并[2,3-d]嘧啶衍生物

水相中将芳香醛、丙二腈和巴比妥酸以等摩尔比混合,微波辐射5～15min,合成了9种7-氨基-6-氰基-5-芳基吡喃并[2,3-d]嘧啶二酮,产率为80%～92%,避免了传统合成法反应时间长和中间体分离的繁琐操作,减少了环境污染。产物结构通过IR、1HNMR和元素分析测试技术进行了表征。

二噻吩并[2,3-b:3′,2′-d]噻吩与二噻吩并[3,2-b:2′,3′-d]噻吩单醛与双醛的合成(英文)

二噻吩并[2,3-b:3′,2′-d]噻吩单醛与双醛的制备首先通过两种方法产生芳基负离子:1)溴代并三噻吩在四氢呋喃中与正丁基锂发生的溴锂交换;2)用LDA对二噻吩并[2,3-b:3′,2′-d]噻吩去质子化作用.其后经无水DMF猝灭制备出目标化合物.并利用正丁基锂对二噻吩并[3,2-b:2′,3′-d]噻吩进行去质子化,从而制备相应的单醛与双醛产物.通过红外、核磁、质谱、高分辨质谱以及元素分析等手段对目标产物进行了表征.

8-氯-10,11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并[a,d]-5-环庚酮的合成新方法

以2-氰基-3-甲基吡啶为原料,通过自由基反应、Wittig-Horner反应、水解、还原、环化反应合成氯雷他定的重要中间体8-氯-10,11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并[a,d]-5-环庚酮,总收率为20%。其结构经元素分析、核磁共振、质谱确证。

三乙基苄基氯化铵催化下水介质中吡喃并[2，3-d]嘧啶衍生物的一步合成

以芳亚甲基丙二腈、1,3-二甲基巴比妥酸为原料,以水为溶剂,在100℃以三乙基苄基氯化铵(TEBAC)为催化剂合成了一系列的吡喃并[2,3-d]嘧啶衍生物,该方法具有反应条件温和,产率良好(78%～90%)和环境友好等优点.产物的结构通过IR,1H NMR和元素分析表征,并进一步通过X射线衍射分析确证.

4-(对取代苯基)-2-[2-(取代苯基)呋喃-4-甲酰胺]-1',3',4'-均三唑[1,2-d]-1,3,4-噻二唑类衍生物的合成和生物活性

以1-氨基-5-巯基-2-(对取代苯基)-1,3,4-均三唑和5-取代苯基-2-呋喃甲酰异硫氰酸酯为原料,合成了10个未见文献报道的含苯环连呋喃的均三唑并噻二唑类衍生物,通过元素分析,1HNMR,IR和MS确定化合物的结构,初步生物活性测试表明标题化合物具有一定的除草活性.

KF/Al_2O_3催化下吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物的三组分一步合成

以芳醛、丙二腈和2,6-二羟基-4-氨基嘧啶为原料,在KF/Al2O3催化下以乙醇为溶剂,在80℃三组分一步合成了一系列吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物,有趣的是在空气氧化作用下进一步发生了芳构化作用.和其它合成方法相比,该方法具有反应条件温和、容易操作和产率较高等优点,并通过IR,1HNMR和元素分析确证产物的结构.

超声辐射下水介质中三组分一锅合成吡喃并[2,3-d]嘧啶衍生物

报道了在超声波辐射下,水相中无催化剂下通过芳香醛与丙二腈、巴比妥酸的一锅反应,合成了一系列吡喃并[2,3-d]嘧啶衍生物.在超声波辐射下,不仅饱和芳香醛与丙二腈、巴比妥酸的一锅反应在室温下能高收率地进行,而对于α,β-不饱和醛以及二元醛与丙二腈、巴比妥酸的一锅反应也能在室温下顺利进行,获得较高的收率.产物的结构通过IR,1HNMR和元素分析表征.该方法具有操作简单和环境友好等优点。

8-氯-10,11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并[a,d]-5-环庚酮的合成

以 2 -氰基 - 3 -甲基吡啶为原料 ,通过 Ritter反应、烷基化、腈化、水解、环化等五步反应合成了氯雷他定的重要中间体 8-氯 - 1 0 ,1 1 -二氢 - 4-氮杂 - 5 H -二苯并 [a,d]- 5 -环庚酮 ,总收率为2 5 .6 %。其结构经核磁共振。

KF-Al_2O_3催化下吡喃并[2,3-d]嘧啶衍生物的一步合成

以芳醛、丙二腈和4,6-二羟基嘧啶为原料,以乙醇为溶剂,在80℃以KF/Al2O3为催化剂合成了一系列的吡喃并[2,3-d]嘧啶衍生物,产物的结构通过IR,1HNMR和元素分析表征,并进一步通过X射线衍射分析确证.

四氢苯并[4',5']噻吩并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成、晶体结构及杀菌活性

通过氮杂Wittig反应合成了一系列结构新颖的未见文献报道的取代四氢苯并[4',5']噻吩并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮化合物6,产物的结构通过核磁共振氢谱、质谱、红外光谱、元素分析的确证.为进一步了解此类化合物的结构,对化合物6c进行了X射线单晶衍射.初步杀菌活性测定结果表明,该类化合物具有较好的杀菌活性和选择性.如6f在50mg/L浓度时,对黄瓜灰霉菌的抑制率为98%.

5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的合成

以苄胺为原料,经过取代,缩合,水解,脱保护等步骤,设计合成了一系列新型的5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶类化合物。通过1H NMR,13C NMR,MS和元素分析确证了其结构。并且对其体外抗肿瘤活性进行了研究,发现该类化合物对乳腺癌细胞MCF-7具有一定的抑制活性,其中化合物10a和10d的抑制活性达到了中效水平。

手性5-l-氧基丁内酯并[3,4-d]-3-取代基-异噁唑啉类化合物的合成

研究了手性元 5 -( R) -( l-氧基 ) -2 ( 5 H ) -呋喃酮与取代苯甲醛肟以次氯酸钙作为氧化剂进行的区域选择性原位 1 ,3 -偶极环加成反应 ,同步生成两个新的手性中心 ,得到了一系列光学纯丁内酯并 [3 ,4-d]-3 -取代基 -异唑啉类化合物 ;应用波谱学手段及 X射线单晶衍射法确证了产物的绝对构型 ,并对产物的核磁共振氢谱规律性加以总结 .

含噻二唑环吡唑并[3,4-d]嘧啶类含氟衍生物的合成及抗菌活性

通过5-氨基-4-氰基-1-苯基-1H-吡唑与三氟乙酸、三氯氧磷反应"一锅法"制得1-苯基-6-三氟甲基-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶,收率为61%,再与5-芳基-2-巯基-1,3,4-噻二唑发生芳香族亲核取代反应合成8种含噻二唑环吡唑并[3,4-d]嘧啶类含氟衍生物,收率为79%～87%。目标化合物的结构经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱与元素分析表征。并将其用于两种细菌(金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌)的抑菌实验研究。结果表明,该类化合物对金黄色葡萄球菌均有抑制作用,其中化合物Ⅳb和Ⅳh的抑制活性相对较高。