FACILE SYNTHESIS OF 4-AMINO-4-DEOXY-4'-DEMETHYLEPIPODOPHYLLOTOXIN

4-Amino-4-deoxy-4′-demethylepipodophyllotoxin has been directly synthesized from 4′-demethylepipodophyllotoxin and HN_3 in the presence of BF3·Et_2O,followed by hydrogenation with palladium on charcoal as catalyst.

4-酰胺基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成和抗肿瘤活性

4′-去甲表鬼臼毒素与叠氮酸在三氟化硼乙醚存在下缩合,并经还原得4-氨基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素。该中间体与酸或酸酐反应得相应酰胺化合物24个。经体外筛选,多数化合物抑制L_(1210)和KB细胞活性相当或超过依托泊甙。与相应的醚、酯、胺等类型相比,这一类化合物活性最强。

4-O-卤代酰基-4′-去甲基表鬼臼毒素类似物的合成与抗肿瘤活性

为考察4′-去甲表鬼臼毒素C_4位上联结含卤素原子的酯化侧链时对化合物抗肿瘤活性的影响,设计并采用选择性酯化方法合成了9个新的4′-去甲基表鬼臼毒素酯化产物。其中标题化合物在L_(1210)白血病肿瘤细胞与KB细胞的体外生长抑制试验中普遍表现出显著的抑制活性,大部分化合物活性超过依托泊甙。而普通脂酸酯的活性较弱。

4-脱氧-4-磺酰胺基-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成和抗肿瘤活性研究

合成了4-脱氧-4-磺酰胺基-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物25个。在抑制 L1210白血病细胞和 KB 细胞的试验中,大部分磺酰胺基表鬼臼毒素显示比依托泊甙更强的活性。简要讨论了该类化合物的结构-活性关系。

4-酰硫基-4-脱氧-4-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成和抗肿瘤活性

为研究4’-去甲表鬼臼毒素的C_4位不同原子及不同取代基类型同活性之间的关系,寻找活性高、毒性低的抗肿瘤新药,合成了11个4-酰硫基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素,衍生物并进行了抗肿瘤活性试验。4-巯基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素和不同的羧酸在二乙氧基磷酰氰酯存在下得相应的硫酯。该类化合物在L1210白血病细胞和KB细胞的体外抑制试验中普遍表现出抑制活性。化合物10的活性与依托泊甙相当。其余活性比依托泊甙差。与相应的C_4位酰氨基的4’-去甲表鬼臼毒素衍生物相比,活性明显弱。提示氮取代的衍生物活性更好。

4-(2-酰胺基-2-乙氧羰基)乙硫基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成与抗肿瘤活性

为考察4′-去甲基表鬼臼毒素4位上取代基结构变化与抗肿瘤活性的关系,设计并合成了23个标题化合物。体外L_(1210)白血病细胞与KB细胞生长抑制试验的结果表明,化合物11,16和18的抗肿瘤活性超过依托泊甙,化合物8的活性与依托泊甙相当。

4-取代氨基甲酰胺基-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素衍生物的合成及其抗肿瘤活性

根据鬼臼毒素类化合物C_4位氮取代衍生物构效原理,设计并合成了11个4-取代氨基或烃氧甲酰胺基表鬼臼毒素类似物。从鬼臼毒素出发,经溴代、水解、叠氮化、还原以及酰化等六步反应合成标题化合物。体外抗肿瘤活性试验表明这类化合物具有较为显著的生物活性,多数化合物对L1210白血病肿瘤细胞与KB细胞生长抑制活性超过临床用药依托泊甙。

4－（取代氨基酸酰胺基）－4－脱氧－4′－去甲基表鬼臼毒素的合成及其抗肿瘤活性

合成了１８个Ｎ－苄氧羰基保护的４－取代氨基酸酰胺基－４－脱氧－４′－去甲基表鬼臼毒素衍生物。它们在体外试验中显示出良好的抗Ｌ１２１０白血病细胞（ＩＣ５０２．７×１０－１～４．０×１０－４ｍｇ／Ｌ）和ＫＢ细胞的活性，部分新化合物的抗Ｌ１２１０和ＫＢ细胞的活性超过依托泊甙［Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ，ＩＣ５０（Ｌ１２１０）１．０×１０－１ｍｇ／Ｌ］。

4′-去甲基表鬼臼毒素与DDQ的反应(英文)

4′ 去甲基表鬼臼毒素与 2 ,3 二氯 5,6 二氰对苯醌在醋酸存在下进行反应 .反应温度在室温时可得到邻二酚衍生物 .当反应温度升高到 75℃时 ,则分离到萘衍生物 .

邻-氨基酚去甲表鬼臼毒素抗骨肉瘤SOSP-9607细胞作用及机理研究

目的:研究邻-氨基酚去甲表鬼臼毒素(ODE)抗骨肉瘤SOSP-9607细胞作用及机理.方法:采用MTT比色法测定体外抗骨肉瘤SOSP-9607细胞作用,透射电子显微镜观察细胞凋亡形态学;采用激光共聚焦显微镜测定SOSP-9607细胞内[Ca2+],[Mg2+],pH值和线粒体膜电位(MMP)的荧光强度;免疫细胞化学技术检测细胞内Bc1-2和Bax表达.结果:ODE时间、浓度依赖性地抑制SOSP-9607细胞生长,诱导细胞凋亡具有典型的凋亡形态特征如细胞膜表面微绒毛消失、核固缩、核碎裂等;剂量依赖性地增加SOSP-9607细胞内Ca2+,Mg2+浓度而降低细胞内pH值和线粒体膜电位;使SOSP-9607细胞内Bcl-2蛋白表达下降而Bax蛋白表达增加.结论:邻-氨基酚去甲表鬼臼毒素在体外实验中能明显抑制骨肉瘤SOSP-9607细胞生长,其作用机制可能与改变细胞内环境稳态及Bcl-2和Bax蛋白表达而诱导细胞凋亡有关.

4,4’-O-双(2-羟基-3-取代氨基)丙基-4-去甲表鬼臼毒素的合成及抗肿瘤活性

为探索鬼臼毒素C_4位侧链结构与活性的关系,合成了5个标题化合物。体外药理试验表明新化合物对L1210白血病细胞与KB细胞生长抑制作用普遍强于依托泊甙,提示含有羟基和氨基的侧链可能为出现活性所必需。

4-(2-氨基-2-环戊氧羰基)乙硫基-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素及其酰化衍生物的合成与抗肿瘤活性

为了考察鬼臼毒素 C_4位侧链取代基变化对活性的影响,合成28个标题化合物。体外 L1210白血病细胞及 KB 细胞生长抑制试验结果,表明所有化合物均具不同程度的抗肿瘤活性,其中化合物(1)、(5)和(8)～(10)的活性超过临床用药依托泊甙。

4-邻氨基酚-4′去甲表鬼臼醚的抗氧化与抗肿瘤作用

目的研究4-邻氨基酚-4′去甲表鬼臼醚(ODE)的体外抗氧化与抗肿瘤活性。方法体外对SGC- 7901细胞的抗肿瘤活性用MTT比色法;体内抗肿瘤活性用动物移植瘤法。用TBA法测大鼠肝自发性和Fe^(2+)-抗坏血酸诱发的心、肝、肾组织匀浆丙二醛(MDA)的生成;分光光度法测H_2O_2诱导的红细胞溶血。结果ODE剂量依赖性地抑制SGC-7901细胞生长,IC_(50)为33.2(16.8～65.5)mg/L,体内对小鼠移植性肿瘤S180和H22均有明显的抑制作用,并浓度依赖性地抑制大鼠肝组织自发性和Fe^(2+)-抗坏血酸诱导的心、肝、肾组织匀浆MDA的生成,对H_2O_2诱导的大鼠红细胞溶血也有一定的抑制作用。结论ODE有明显抗氧化及抗肿瘤作用。

高效液相色谱法测定4－［4″－（2″，2″，6″，6″－四甲基哌啶氮氧自由基）氨基］－4＇－去甲表鬼臼毒素大鼠血浆浓度及药代动力学参数

建立了大鼠血浆中４－［４″－（２″，２″，６″，６″－四甲基哌啶氮氧自由基）氨基］－４＇－去甲表鬼臼毒素（ＧＰ－７）浓度的ＨＰＬＣ测定方法。用ＯＤＳ柱分离，甲醇－水－冰醋酸（５９：４１：０．６）为流动相，检测波长２８５ｎｍ。血浆甲乙醚－二氯甲烷混合液萃取，４５℃水浴蒸干，残渣用流动相溶解进样，内标法定量；血药浓度在２～２００μｇ·ｍｌ－１范围内呈线性关系，ｒ＝０．９９９７，血浆最低检测浓度０．２μｇ·ｍｌ－１，方法回收率９４％～１００％，日内、日间ＲＳＤ２．２９％～７．７０％。大鼠ｉｖＧＰ－７１０，２０，３０ｍｇ·ｋｇ－１，药代动力学过程符合二室开放模型，消除半衰期为３９．８±１０．８ｍｉｎ。

4β-卤代芳香酸4′-去甲表鬼臼酯类的合成及抗肿瘤活性

通过 4′-去甲表鬼臼毒素 (DMEP)与卤代苯甲酸缩合 ,合成了 12个新的 4 β-卤代芳香酸 4′-去甲表鬼臼酯类化合物 (1～ 12 ) .测定了这些化合物对 KB,HCT- 8和 A- 2 780细胞的杀伤效应 (体外细胞试验 ) .结果显示化合物 3,4 ,5显示了比目前临床应用的抗癌药物 VP- 16更强的对 KB,HCT- 8和 A- 2

4＇－去甲基表鬼臼毒素和DDQ在醋酸或苯中的氧化反应

在醋酸或苯溶液中，用ＤＤＱ氧化４＇－去甲基表鬼臼毒素得到一种芳基萘化合物，本文给出了可能的反应机理和光谱数据．

N-苄氧羰基甘氨酰-L-脯氨酸与4'-去甲基表鬼臼毒素的拼接合成及其抗肿瘤活性评价

以4’-去甲基表鬼臼毒素和N-苄氧羰基甘氨酰-L-脯氨酸为原料,通过酯化反应首次得到两种不同构型的拼接产物(3a、3b),其结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR和ESI-MS确认。利用MTT法考察化合物3a、3b对HepG2、THP-1、Hela、MCF-7细胞的抑制活性。结果表明,化合物3a、3b对四种细胞都具有抑制作用,以化合物3n对THP-1细胞的作用最突出,其抑制强度是依托泊苷的16.5倍。

鬼臼毒素衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性评价

该文以鬼臼毒素或4’-去甲基表鬼臼毒素为先导化合物,通过药物设计拼合原理,以鬼臼毒素或4’-去甲基表鬼臼毒素和醛类化合物为起始原料,设计合成了一系列含亚胺结构的鬼臼毒素衍生物,以期望得到高效低毒的抗肿瘤化合物。合成了9个目标化合物6a^6i,其结构经^1H-NMR,HR-ESI-MS及熔点测定分析确证。以依托泊苷为阳性对照,采用MTT法考察了9个目标化合物对人宫颈癌细胞HeLa细胞的生长抑制活性。结果表明目标化合物6b,6d,6e,6f,6g,6i的生长抑制活性均优于阳性对照药VP-16,对进一步开展鬼臼毒素的结构改造和抗肿瘤活性研究具有一定的参考价值,值得深入研究。

4'-去甲基表鬼臼毒素的酶法糖基化

4'-去甲基表鬼臼毒素(4'-demethylepipodophyllotoxin,DMEP)的糖苷衍生物具有多种药理活性,但其化学合成面临位置及立体选择性和基团的保护与脱保护等诸多挑战。该研究从库拉索芦荟Aloe barbadensis中克隆得到1个新颖糖基转移酶(glycosyltransferase,GT)基因Ab GT5,并成功进行了外源表达及蛋白纯化。重组Ab GT5能够催化4'-去甲基表鬼臼毒素进行糖基化,获得的产物经MS,~1H-NMR,^(13)C-NMR,HSQC以及HMBC等波谱技术鉴定为4'-去甲基表鬼臼毒素-4'-O-β-D-葡萄糖苷。酶学性质研究发现AbGT5的最适反应温度为20℃,最适pH 9.0,且不依赖金属离子。在最适反应条件下,4'-去甲基表鬼臼毒素的转化率可达80%。该研究表明利用新颖糖基转移酶AbGT5可实现4'-去甲基表鬼臼毒素的高效酶法糖基化,为其糖基化提供新方法。

4'-去甲基表鬼臼毒素芳香酰胺类衍生物的设计、合成及其抗肿瘤活性

目的为寻找高效低毒且作用谱广的鬼臼脂素类抗肿瘤药物,合成了20个4'-去甲基表鬼臼毒素芳香酰胺类化合物。方法以4'-去甲基表鬼臼毒素为原料,首先与氯乙腈进行取代反应,再与硫脲反应,最后与不同的取代芳香羧酸成酰胺制得目标化合物。采用MTT法测定目标化合物体外对人肺腺癌细胞A549、人肝肿瘤细胞株HepG2、人口腔癌KB细胞、L1210白血病细胞的抑制活性。结果与结论合成了20个未见文献报道的新化合物,目标化合物的结构均经~1H-NMR和MS谱确证,活性测试结果表明,大部分目标化合物均具有一定的肿瘤细胞增殖抑制活性。