中药联合免疫检查点抑制剂治疗Ⅲ-Ⅳ期非小细胞肺癌的安全性观察

【目的】分析中药联合免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治疗Ⅲ-Ⅳ期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的安全性,探讨ICIs治疗Ⅲ-Ⅳ期NSCLC发生免疫相关不良事件(immune-related adverse events,irAEs)的影响因素。【方法】回顾性分析2019年9月1日至2022年8月31日在广东省中医院大学城医院肿瘤科确诊为Ⅲ-Ⅳ期NSCLC并接受中药联合ICIs治疗的住院患者的中医证型分布、相关用药信息以及irAEs发生情况等,并进行不良反应级别及可能的影响因素分析。【结果】(1)90例NSCLC患者共涉及ICIs单药、ICIs联合化疗、ICIs联合抗血管生成药物、ICIs联合化疗及抗血管生成药物4种治疗方案,其中以ICIs联合化疗及抗血管生成药物的治疗例数最多(52例,49.1%);共使用8种不同的ICIs药物,其中以替雷利珠单抗占比最高(43例,40.6%)。(2)将所有患者分为气虚痰瘀证、痰瘀阻络证、气阴两虚证、气血亏虚证、痰热蕴结证5种证型,其中以气虚痰瘀证为最多(80例,88.9%)。(3)irAEs总体发生率为38.9%(35/90),其中发生G3及以上irAEs的患者仅占5.6%(5/90)。初次发生irAEs的免疫治疗疗程主要集中在1~3程(17例,48.6%)。ICIs单药治疗的患者出现G3及以上irAEs发生率高于联合治疗(33.3%vs 3.6%)。(4)美国东部肿瘤协作组的功能状态(performence status,PS)评分为0~1分(OR=8.218,95%CI:1.607-42.023,P=0.011)和有肾上腺转移(OR=4.497,95%CI:1.237-16.354,P=0.022)是ICIs治疗Ⅲ-Ⅳ期NSCLC发生irAEs的独立危险因素(均P<0.05)。【结论】中药有降低ICIs治疗Ⅲ-Ⅳ期NSCLC不良反应的潜在可能;PS评分为0~1分和有肾上腺转移可能是ICIs治疗Ⅲ-Ⅳ期NSCLC发生irAEs的独立危险因素。

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的研究进展

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肠促胰岛素,它通过刺激和保护胰岛β细胞,促进胰岛素的合成和分泌,降低餐后血糖。二肽基肽酶Ⅳ(DPP-IV)抑制剂能增强GLP-1的活性,降低2型糖尿病患者的高血糖症状,是一类新型的抗糖尿病治疗药物。临床研究表明DPP-IV单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降血糖作用,具有治疗效果显著、服用安全,耐受性好,不良反应少等特点,近年来已经成为糖尿病药物研究开发的热点。文中就其作用机制、国内外开发现状、构效关系及研究进展等进行综述。

肝豆汤Ⅳ号联合短期驱铜治疗对肝豆状核变性患者肝纤维化血清学指标的影响

目的观察肝豆汤Ⅳ号治疗对肝豆状核变性(WD)患者肝纤维化血清学指标的影响以及对肝功能的作用。方法61例WD患者分为二巯基丙磺酸钠(DMPS)组(30例)和肝豆汤Ⅳ号组(31例)。DMPS组单纯予DMPS驱铜,肝豆汤Ⅳ号组予DMPS驱铜同时,口服中药复方肝豆汤Ⅳ号,均治疗8个疗程(6天1个疗程)。两组治疗前后测定肝功能,采用双抗体夹心ABC-EIASA法检测血清基质金属蛋白酶-1(MMP-1)及其组织抑制因子(TIMP-1);放射免疫法(RIA)检测血清透明质酸(HA)、层粘蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(C-Ⅳ)。结果治疗后DMPS组肝纤维化血清学指标及肝功能指标变化不明显(P>0.05);而肝豆汤Ⅳ号组治疗后血清TIMP-1明显下降(P<0.05),MMP-1/TIMP-1的比值明显升高(P<0.01),血清HA、LN、PCⅢ仅略有下降(P>0.05),血清C-Ⅳ、MMP-1略有升高(P>0.05),肝功能指标明显下降(P<0.05)。结论WD患者短期内单纯驱铜治疗并不能改变血清肝纤维化指标水平及肝功能,而联合应用中药肝豆汤Ⅳ号治疗可以明显改善肝功能,并且可能通过抑制TIMP-1水平,提高MMP-1/TIMP-1的比值,而发挥抗肝纤维化作用。

MMP-9和TIMP-1在高氧致CLD新生大鼠肺组织的动态变化及其对Ⅳ型胶原的影响(英文)

目的探讨MMP-9(基质金属蛋白酶-9)和TIMP-1(基质金属蛋白酶抑制物-1)在高氧致CLD新生大鼠肺组织中的动态变化和在Ⅳ型胶原重塑中的作用。方法足月新生大鼠在生后12h内分别持续吸入浓度为0.90～0.95的高氧和空气,于1,3,7,14和21d,应用免疫组化的方法分别检测肺组织MMP-9和TIMP-1蛋白表达的动态变化,同时采用ELISA法动态检测肺组织中Ⅳ型胶原蛋白含量。结果MMP-9在高氧3d时的表达较空气组增强,蛋白平均灰度值为:(126.23±6.95)vs(130.38±7.36),P<0.05,其余时间点两组比较差异无显著性;TIMP-1在3d后高氧组肺组织的表达均高于空气组,3d和7d时平均灰度值为:(126.22±6.49)vs(129.49±4.75),(119.70±7.33)vs(124.99±6.83)(P<0.05),14d和21d差异有显著性,值为(112.35±10.29)vs(120.08±7.77),(109.19±10.56)vs(118.22±6.32)(P<0.01);高氧组ColⅣ含量在14d[(24.78±5.42)vs(14.90±2.44),P<0.05]和21d[(40.27±1.94)vs(26.13±1.94),P<0.01]均高于空气组。结论新生大鼠随着吸入高氧时间的延长,MMP-9/TIMP-1的平衡状态遭到破坏,Ⅳ型胶原降解失衡,促进了早期基膜损伤的加重和晚期伴有Ⅳ型胶原沉积的肺纤维化。

新疆3种植物提取物对二肽基肽酶Ⅳ活性的影响

目的探讨葫芦巴、鹰嘴豆、石榴皮水提物对二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)体外活性的影响。方法采用DPP-4体外抑制模型,对新疆具有降糖作用的葫芦巴、鹰嘴豆、石榴皮3种植物水提取物进行筛选,选择抑二肽素A(IIe-pro-IIe)作为阳性对照药物,比较3种水提物的IC50差异。结果 IIe-pro-IIe的IC50为(0.01±0.01)mg/mL,葫芦巴水提物IC50为(0.03±0.01)mg/mL,石榴皮水提物IC50为(0.19±0.13)mg/mL,鹰嘴豆水提物IC50为(0.09±0.07)mg/mL。结论葫芦巴、石榴皮、鹰嘴豆的水提取物对DPP-4有一定程度的抑制作用。

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂研究进展

2型糖尿病是常见的慢性疾病之一。二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)是治疗2型糖尿病的新靶点,DPP-4抑制剂是一类新型治疗糖尿病类药物,该类抑制剂能够增强胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)及葡萄糖依赖促胰岛素多肽(GIP)的活性,延长其在体内的存活时间,减缓2型糖尿病患者的高血糖症状。近年来DPP-4抑制剂成为研究的热点,本文就其作用机制、构效关系、药效、国内外开发现状及研究进展等进行综述。

Ⅳ型胶原和金属蛋白酶组织抑制剂-1在肾小球系膜细胞中的表达及福辛普利干预的意义

目的探讨Ⅳ型胶原(ColⅣ)及金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)在脂多糖(LPS)诱导的大鼠肾小球系膜细胞(GMC)中的表达及血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)福辛普利(FOS)干预的意义。方法建立体外培养的大鼠GMC,鉴定后3～10代用于实验。实验分为5组。对照组:仅加正常培养液;LPS组:加正常培养液及10μg/LLPS;FOS高、中、低剂量组:除正常培养液及10μg/LLPS外,分别加FOS1×10-4mol/L(FOS1组)、1×10-6mol/L(FOS2组)、1×10-8mol/L(FOS3组)。各组细胞培养6、12和24h后采用ELISA法测定细胞培养上清液中ColⅣ和TIMP-1蛋白表达量,收集细胞提取RNA,采用实时荧光定量RT-PCR法检测其TIMP-1mRNA表达的变化。结果1.正常培养的大鼠GMC均有一定量的ColⅣ和TIMP-1蛋白表达;LPS组在各时间点ColⅣ和TIMP-1蛋白分泌均高于对照组(Pa<0.01),而FOS各组ColⅣ和TIMP-1蛋白分泌均低于LPS组(Pa<0.01)。2.正常培养的大鼠GMC可表达一定量TIMP-1mRNA,LPS组在各时间点TIMP-1mRNA表达量均高于对照组,FOS各组表达量均低于LPS组。结论FOS抑制LPS诱导的GMC分泌ColⅣ,从蛋白和mRNA水平抑制LPS诱导的大鼠TIMP-1表达,而TIMP-1是调节ColⅣ降解的重要因子,为FOS的肾脏保护作用机制提供理论依据。

洛伐他汀对肾小球硬化大鼠纤溶酶原激活物抑制剂-1和Ⅳ型胶原表达的影响

目的观察洛伐他汀对肾小球硬化大鼠纤维蛋白溶解酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)和Ⅳ型胶原表达影响,探讨其对肾脏的保护作用机制。方法雄性Wistar大鼠24只随机分为对照组、高胆固醇组、洛伐他汀治疗组。饲养12周处死动物,观察血脂、尿蛋白、肾脏病理改变,免疫组织化学法检测PAI-1和Ⅳ型胶原表达。结果洛伐他汀治疗组血胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、尿蛋白、肾脏病理积分明显低于高胆固醇组,且PAI-1、Ⅳ型胶原表达及泡沫细胞较高胆固醇组明显减少。结论洛伐他汀不但可降低血脂,还可能通过抑制PAI-1表达,减少Ⅳ型胶原积聚,减轻肾小球硬化,降低尿蛋白,改善肾功能;其对肾脏保护作用并不依赖降胆固醇作用。

以动态血糖监测系统监测二肽基肽酶Ⅳ抑制剂对脆性糖尿病患者血糖波动影响

目的观察二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂联合胰岛素四次强化对脆性糖尿病患者血糖波动的影响。方法选取2013年5月~2016年10月哈尔滨市第一医院门诊及住院的脆性糖尿病患者72例,所有患者给予胰岛素四次强化(门冬胰岛素/赖脯胰岛素+甘精胰岛素/地特胰岛素)治疗并采用CGMS连续监测血糖3 d,3 d后依据随机数字表法分为DPP-4组和对照组,每组36例。对照组继续应用上述降糖方案,DPP-4组则在此基础上加用沙格列汀5 mg/d,分组前、分组后1~3 d及分组后13~15 d亦以CGMS连续监测血糖。比较两组血糖波动[平均血糖波动幅度(MAGE)、血糖水平标准差(SDBG)、最大血糖波动幅度(LAGE)、平均血糖水平(MBG)、血糖>10.0 mmol/L的时间百分率(PT10.0)、血糖<3.9 mmol/L时间百分率(PT3.9)]、胰岛素用量以及基础C肽(FC-P)水平。结果组内比较:DPP-4组分组后1~3 d的MAGE、MBG、LAGE、PT10.0、PT3.9均较分组前降低(P<0.05),分组后13~15 d各项血糖波动指标均较分组前明显降低(P<0.01);对照组分组后1~3 d各项血糖波动指标较分组前差异无统计学意义(P>0.05),分组后13~15 d的MBG、LAGE、PT10.0较分组前降低(P<0.05)。组间比较:分组后1~3 d,DPP-4组MAGE、LAGE、PT10.0较对照组降低(P<0.05);分组后13~15 d,DPP-4组各项血糖波动指标均较对照组显著降低(P<0.05或P<0.01)。DPP-4组分组后15 d胰岛素用量均较分组前明显减少(P<0.01);两组分组后15 d胰岛素用量比较差异有高度统计学意义(P<0.01);两组分组前后FC-P组间及组内比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论沙格列汀联合胰岛素四次强化可改善脆性糖尿病患者的血糖波动。

肝病患者血清中TIMP-1与HA、PCⅢ、CⅣ、LN水平的相关性

目的了解肝病患者血清中基质金属蛋白酶组织抑制物-1(TIMP-1)与透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(CⅣ)和层粘连蛋白(LN)的相互关系及临床意义。方法425例肝病患者和110例正常对照者采用双抗体夹心酶联免疫吸附方法(ELISA)测定血清TIMP-1,放射免疫分析法测定HA、PCⅢ、CⅣ和LN和全自动酶法测定血清总胆汁酸(TBA)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)。结果与健康正常人对照比较,肝病患者五项指标均有不同程度的升高,除慢性肝炎轻度组CⅣ含量水平与对照组无统计学意义外,其余各组均与对照组有显著性差异(P<0.01)。其中唯有TIMP-1血清含量水平从急性肝炎至肝硬化依次进行性升高,慢性肝炎轻度组与急性肝炎组相比,t=2.603,P<0.01。血清TIMP-1与HA、PCⅢ、CⅣ和LN呈显著正相关(P<0.01),与TBA、ALT呈正相关(P<0.05),并随肝脏病损纤维化程度加重而检出阳性率逐渐增高(P<0.005)。结论五项指标均可不同程度的反映肝脏的纤维化程度,其中以血清TIMP-1更为可靠、有效。

新型口服降糖药——二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂

胰高血糖素样肽(GLP-1)在调节血糖方面起着重要的作用,但其在体内可迅速被二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解失活。DPP-Ⅳ抑制剂可有效抑制GLP-1的降解,通过促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、抑制食欲、减慢胃排空等作用调节血糖,具有不易引起严重低血糖事件、不引起体重增加等特点。本文对GLP-1和DPP-Ⅳ抑制剂的作用特点及已上市使用的西格列汀、维格列汀和沙格列汀的临床疗效、药代动力学以及不良反应等方面进行了综述。

2014—2018年我国七城市二肽基肽酶Ⅳ抑制剂和胰高血糖素样肽1受体激动剂及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂使用情况调查

目的通过调查我国7个城市二肽基肽酶Ⅳ抑制剂(DPP-4i)和胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)的使用情况及用药趋势,为促进药物合理使用提供基础参考数据。方法数据来源于2014年1月至2018年12月中国药学会医院药学专业委员会"医院处方分析合作项目"收集的我国7个城市中87家各级样本医疗卫生机构的抽样处方,对患者用药情况进行分析。结果5年来,7个城市DPP-4i,GLP-1RA,SGLT2i这3类降糖药物的销售金额呈逐年上升趋势,2018年药品销售金额中,DPP-4i(1643.81万元)>GLP-1RA(394.56万元)>SGLT2i(48.23万元)。药品销售金额排名前5位分别为西格列汀(828.63万元)、沙格列汀(393.12万元)、利拉鲁肽(375.97万元)、维格列汀(188.15万元)、利格列汀(131.15万元)。结论2014-2018年我国7城市DPP-4i、GLP-1RA和SGLT2i这3类新型降糖药物的使用较为合理,临床治疗中医师优先选择疗效和经济性较好的品种。

抗纤复方药物血清对HSC-LI90细胞Ⅰ型、Ⅳ型前胶原和基质金属蛋白酶及其组织抑制因子-1基因表达的影响

目的 :探讨抗纤复方药物血清对肝星形细胞 (HSC)LI90细胞 (HSC LI90 )Ⅰ型、Ⅳ型前胶原和基质金属蛋白酶 (MMPs)及其组织抑制因子 (TIMP 1)基因表达的影响。方法 :以 0 5、2 0、4 0 g/kg等不同剂量抗纤复方灌胃大鼠 ,制备药物血清 ,作用于HSC LI90细胞 4 8h ,应用Northern印迹杂交的方法 ,检测Ⅰ型、Ⅳ型前胶原、基质金属蛋白酶 2 (MMP 2 )及膜型基质金属蛋白酶 (MT1 MMP)及其组织抑制因子(TIMP 1)基因的表达 ,并用酶图法检测基质金属蛋白酶 2的活性。结果 :(1)抗纤复方不同浓度药物血清能抑制HSC LI90细胞Ⅰ型、Ⅳ型前胶原及其组织抑制因子TIMP 1的基因表达 (P <0 0 5或P <0 0 1) ;(2 )能增加膜型基质金属蛋白酶基因表达 (P <0 0 1) ;(3)对基质金属蛋白酶 2基因表达及活性无影响 (P >0 0 5 )。结论 :(1)抗纤复方具有抗肝纤维化作用 ;(2 )抗纤复方抑制HSC LI90细胞TIMP 1基因表达水平 ,促进胶原降解 ,可能是抗肝纤维化的作用机制之一。

新型抗糖尿病药物二肽基肽酶Ⅳ抑制剂

2型糖尿病严重威胁着人类健康,而现有抗糖尿病药物不能有效阻止糖尿病患者病情恶化。二肽基肽酶Ⅳ抑制剂作为新型抗糖尿病药物越来越引起人们关注。介绍以二肽基肽酶Ⅳ为靶标的药物研究现状,重点探讨不同类型的二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的构效关系。

重组人肝再生增强因子对5/6肾切除大鼠肾组织MMP-9、TIMP-1及Collgen-Ⅳ表达的影响

目的探讨重组人肝再生增强因子(rhALR)是否可以通过影响基质金属蛋白酶9(MMP-9)、基质金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP-1)及Ⅳ型胶原(Collgen-Ⅳ)的表达,来延缓肾小球硬化。方法雄性SD大鼠分为假手术组、对照组及rhALR组,以rhALR对5/6肾切除所致慢性肾衰竭大鼠进行干预。结果与假手术组比较,对照组肾小球硬化指数增大,Collgen-Ⅳ、TIMP-1表达增加,MMP-9表达减少(P均<0.05);外源性给予rhALR能降低TIMP-1表达,增加MMP-9表达,减轻Collgen-Ⅳ的沉积,改善肾小球硬化(P均<0.05)。结论 rhALR可通过上调MMP-9/TIMP-1比例减少Collgen-Ⅳ积聚而改善肾小球硬化,保护残肾功能。

补脏通络方对糖尿病大鼠肾组织Ⅳ型胶原、转化生长因子-β表达及基质金属蛋白酶-9/金属蛋白酶抑制剂-1平衡的影响

目的观察补脏通络方对糖尿病(DM)大鼠肾组织Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、转化生长因子(TGF)-β表达及基质金属蛋白酶(MMP)-9/金属蛋白酶抑制剂(TIMP)-1平衡的影响。方法大鼠以脂肪乳灌胃21 d后一次性尾静脉注射链脲佐菌素(STZ)30 mg/kg造模,后予补脏通络方治疗。于第8周末取左肾,测算肾重指数;SABC-FITC免疫组织化学荧光法检测肾组织Ⅳ-C、TGF-β表达;免疫印迹法分析肾组织MMP-9、TIMP-1蛋白含量。结果病理组较正常组肾重指数增加(P<0.01),各治疗组较病理组肾重指数降低(P<0.01)。病理组肾小球体积增大,系膜区扩大病变经治疗后均有不同程度改善。病理组较正常组,肾组织Ⅳ-C、TGF-β、TIMP-1表达增高(P<0.01),MMP-9表达和MMP-9/TIMP-1比值下降(P<0.01);各治疗组较病理组,肾组织Ⅳ-C、TGF-β、TIMP-1表达下降(P<0.01),MMP-9表达和MMP-9/TIMP-1比值上升(P<0.01);中、高剂量组降低TIMP-1表达,升高MMP-9/TIMP-1比值的作用优于低剂量组(P<0.01)。结论下调肾组织TGF-β表达,调节MMP-9/TIMP-1平衡,促进胶原降解,可能是补脏通络方保护DM肾脏作用的机制之一。

以二肽基肽酶Ⅳ为靶点的抗糖尿病药物

2型糖尿病是以胰岛素耐受、高血糖和高血脂为主要特征的一种代谢性疾病。二肽基肽酶Ⅳ是治疗2型糖尿病的新靶点,在免疫系统、神经系统和内分泌系统中具有重要作用。抑制二肽基肽酶Ⅳ的活性能从上游控制2型糖尿病。综述以二肽基肽酶Ⅳ为靶点的抗糖尿病药物。

苯那普利对糖尿病肾病UALB、TGF-β_1、CⅣ和LAM影响

目的评价苯那普利对糖尿病肾病(DN)的临床疗效,并探讨相应作用机制。方法采用随机对照研究,观察苯那普利治疗前后DN患者24h平均尿微量白蛋白排泄量以及尿转化生长因子β1(TGF-β1)、层黏连蛋白(LAM)和Ⅳ型胶原(CⅣ)的变化。结果苯那普利治疗6月后,患者24h尿微量白蛋白平均排泄量为(0·044±0·034)g,尿TGF-β1为(1·48±0·59)μg/L,LAM为(22·74±23·26)μg/L量,CⅣ浓度为(13·47±10·94)μg/L量,均较治疗前有显著降低(P<0·05),而对照组则较基线值明显升高(P<0·05)。结论苯那普利可以有效降低血压、抑制肾脏TGF-β1、LAM及CⅣ的表达、显著减少DN患者尿蛋白的排出,从而发挥其肾脏保护作用。

氟伐他汀对肾小球硬化大鼠Ⅳ型胶原的影响

目的 :探讨羟甲基戊二酰辅酶 A还原酶抑制剂 ( HCRI)氟伐他汀对肾小球硬化大鼠 型胶原的影响。方法 :用 5 / 6肾切除的方法诱导大鼠肾小球硬化模型 ,随机分为对照组 ,氟伐他汀治疗组 ( 2 mg· kg- 1 · d- 1 ) ,苯那普利治疗组 ( 6mg· kg- 1 ·d- 1 )及假手术组。10周时测尿量、尿蛋白、内生肌酐清除率 ( Ccr)、血肌酐、血胆固醇和血甘油三酯。免疫组化检测肾组织 型胶原水平表达。结果 :氟伐他汀及苯那普利治疗组尿蛋白及肾组织 型胶原水平表达明显低于对照组 ( P<0 .0 1) ,Ccr明显高于对照组 ( P<0 .0 1)。结论 :氟伐他汀可降低蛋白尿 ,减轻肾小球硬化 ,改善肾功能 。

两个α-氨基酸类二肽肽酶Ⅳ抑制剂的合成

以2,4,5-三氟苯甲酸为原料,经还原、溴代、烷基化、脱羧、脱乙酰基保护、上Boc-保护、酯水解、偶联、脱Boc-保护和成盐十步反应,合成了两个α-氨基酸类二肽肽酶Ⅳ抑制剂,α-氨基酸类衍生物,总收率23%,其结构经1H NMR,13C NMR和MS表征。