前药dl-PHPB的急性毒性及伴随毒代动力学研究

目的评价Beagle犬静脉注射丁基苯酞(dl-NBP)前体2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾(dl-PHPB)的急性毒性反应及伴随毒代动力学。方法采用近似致死剂量法(ALD),给药剂量分别为41 mg/kg9、3 mg/kg2、10 mg/kg3、15 mg/kg。同时采用HPLC-UV方法测定血药浓度,使用DAS软件进行数据处理,和毒代动力评价,采血时间为给药后3 min1、5 min3、0 min1、h2、h4、h、6 h和8 h。结果随给药剂量的增加逐渐出现身体颤抖、头部震颤、呕吐、站立不能、后肢肌束震颤等反应,但给药后2 h基本恢复正常;315 mg/kg剂量组动物给药后6 min死亡。dl-PHPB可快速转化为dl-NBP,其AUC0-∞分别为24.8μg hr/mL、49.0μg hr/mL、76.0μg hr/mL,明显低于dl-NBP的AUC0-∞分别为200.8μg hr/mL、340.6μg hr/mL、407.1μg hr/mL。结论 Beagle犬单次静脉注射dl-PHPB的近似致死剂量范围为210 mg/kg^315 mg/kg。伴随毒代动力学研究显示dl-PHPB的毒性反应与其快速转化为dl-NBP密切相关。

前药dl-PHPB在Beagle犬中反复给药毒性及伴随毒代动力学研究

目的评价I类抗脑缺血新药2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾(dl-PHPB)在Beagle犬中反复给药30d的毒性及伴随毒代动力学。方法 Beagle犬反复给药30d,给药剂量分别为6、18、54mg/kg(分别相当于临床人体用量的3.6、10.8和32.4倍)并设溶剂对照组,停药后恢复期观察3周。同时采用HPLC-UV方法测定不同剂量下首次和末次给药的血清药物浓度。结果 54mg/kg剂量组的主要毒性反应为部分动物给药过程中出现头部颤抖,给药结束时可见血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)和尿pH值有所增加,相关脏器病理组织学检查未见异常;恢复期结束时上述指标均恢复正常。在6、18、54mg/kg剂量下,药后1h内dl-PHPB即完全转化为丁基苯酞(dl-NBP)。首次给药后,其活性代谢物dl-NBP的AUC0-∞分别为2.8、7.2、32.5μg.h-1.ml-1,末次给药dl-NBP的AUC0-∞分别为2.9、8.1、38.7μg.h-1.ml-1。其转化为dl-NBP的暴露比(AUC30th/AUC1st)分别为1.02、1.12和1.17。结论 Beagle犬静脉滴注dl-PHPB30d连续给药非毒性反应剂量为18mg/kg。伴随毒代动力学研究显示dl-PHPB的毒性反应与其快速转化为dl-NBP密切相关。

2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾反复给药对大鼠的毒性研究

目的观察Ⅰ类抗脑缺血新药2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾[potassium 2-(1-hydroxypentyl)-benzoate,dl-PHPB]反复给药对大鼠的毒性反应。方法SD大鼠,雌、雄各半,根据给药剂量分为10,30,90 mg/kg组及溶剂对照组,尾静脉反复给药30 d,停药后恢复期观察21 d。检测指标包括动物一般状况、体重、进食量、血液常规、血液生化、尿10项和病理组织学检查等。结果 SD大鼠连续静脉注射dl-PHPB 30 d,可剂量依赖性地引起肝脏重轻度增加、血清球蛋白升高、凝血酶时间(TT)延长。30,90 mg/kg剂量组尿潜血阳性及90 mg/kg剂量组尿蛋白升高。这些改变停药后均可恢复。在90 mg/kg剂量、药物质量浓度为45 g/L时,可见明显的血管刺激性,恢复期结束时血管病变仍然存在,但已开始修复。结论SD大鼠静脉注射dl-PHPB 30 d,其无毒反应剂量为30 mg/kg(相当于药效剂量的10倍);90 mg/kg(相当于药效剂量的30倍)时可见轻度毒性反应,主要为可逆性的肝脏、肾脏损伤及血管刺激性。上述研究结果为dl-PHPB的临床安全合理应用提供了参考。

2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐对大鼠血小板聚集、PGI_2/TXA_2比值和纤溶系统活性的影响

目的观察2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐对大鼠血小板聚集及前列环素/血栓素A2和纤溶系统的影响。方法大鼠随机分为正常对照组、2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐(1.3、3.9、12.9 mg·kg-1)给药组和噻氯匹定组。2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐静脉给药30 min后,腹主动脉取血,血小板聚集仪检测血小板聚集率,流式细胞术测定血小板表面CD62p的表达,放免法检测大鼠血浆血栓素B2和6-酮-前列腺素F1α含量,酶联免疫分析法检测组织型纤溶酶原激活剂和纤溶酶原激活物抑制物1的含量。结果 2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐在对抗二磷酸腺苷、胶原、花生四烯酸和凝血酶4种诱导剂引起的血小板聚集中,可显著的、剂量依赖性的抑制二磷酸腺苷诱导的大鼠血小板聚集,降低血小板表面CD62p的表达,增加大鼠血浆前列环素代谢物6-酮-前列腺素F1α含量,对血栓素A2代谢物血栓素B2无影响,2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐还明显减少纤溶酶原激活物抑制物1含量,不影响血浆中组织型纤溶酶原激活剂的含量。结论 2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐可明显抑制二磷酸腺苷诱导的血小板聚集和活化,升高前列环素/血栓素A2比值,增强纤溶系统活性。