应用药物溶出/吸收仿生系统研究三七总皂苷与冰片的配伍规律

[目的]以三七总皂苷(PNS)中3种主要活性成分人参皂苷Rg1(Rg1)、人参皂苷Rb(1Rb1)和三七皂苷R1(R1)为质控成分,应用药物溶出/吸收仿生系统(DDASS)研究PNS与冰片配伍前后的肠透过规律,并探讨其吸收机制,以期将该系统用于创新中药开发和处方筛选,为传统中药研究提供新的方法。[方法]建立同时测定PNS中Rg1、Rb1和R1的高效液相色谱(HPLC)方法;应用DDASS法,考察PNS与冰片配伍前后3种成分的肠累积透过量(Qt)及表观渗透系数(Papp)的变化;SPSS软件进行统计学分析。[结果]PNS单用时Rg1、Rb1和R1的Papp值分别为(0.49±0.09)cm/秒、(0.07±0.03)cm/秒、(0.58±0.04)cm/秒;PNS与冰片配伍后Rg1、Rb1和R1的Papp分别为(1.17±0.08)cm/秒、(0.16±0.02)cm/秒、(1.57±0.50)cm/秒,分别是单用PNS的2.4、2.2和2.7倍;而与外排转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)抑制剂环孢素A(CsA)合用时,这3种成分的Papp值分别为(0.62±0.09)cm/秒、(0.12±0.04)cm/秒、(0.90±0.26)cm/秒,与PNS单用组均无统计学意义(P>0.05)。[结论]PNS中Rg1、Rb1和R13种成分均为低渗透性成分;冰片可显著提高PNS的Qt和Papp,促进其口服吸收;CsA对PNS的Qt和Papp没有显著影响,推测Rg1、Rb1和R1不是P-gp的底物,冰片提高其Qt和Papp可能主要受细胞旁路机制影响。

基于单池药物溶出/吸收仿生系统评价格列吡嗪不同制剂的释药特征及其体内外相关性

[目的]考察格列吡嗪片及其缓释片在单池药物溶出/吸收仿生系统(Single cell-DDASS)的释放特征,以及与比格犬体内吸收程度的相关性。[方法]采用《中华人民共和国药典》(以下简称《药典》)溶出度法和Single cell-DDASS法对格列吡嗪片及其缓释片进行体外释放度实验,用Wagner-Nelson方程计算不同格列吡嗪制剂在体内的吸收百分数,并与相应时间点体外累积释放度进行线性回归,进一步考察其体内外相关性(IVIVC)。[结果]格列吡嗪缓释片体外释放度的最优拟合方程是一级动力学方程,释放机制为溶蚀机制。格列吡嗪片在《药典》溶出法中释放过快,无法建立体内外相关性,而Single cell-DDASS法中累积释放度与比格犬体内吸收百分数之间存在相关性(r=0.773 2,P<0.05)。格列吡嗪缓释片在《药典》溶出法中累积释放度与比格犬体内吸收百分数之间密切相关(r=0.811 5,P<0.05)。格列吡嗪缓释片在Single cell-DDASS法中累积释放度与比格犬体内吸收百分数之间极密切相关(r=0.987 7,P<0.01)。[结论]格列吡嗪片及其缓释片在Single cell-DDASS法中累积释放度与比格犬体内吸收百分数之间的相关性明显优于《药典》溶出法释放百分数与比格犬体内吸收百分数的相关性,表明Single cell-DDASS能够良好预测格列吡嗪不同制剂在体内的动力学特征。

药物溶出/吸收仿生系统法研究异欧前胡素溶出特征及与体内药代动力学相关性分析

目的研究中药白芷中主要活性成分异欧前胡素体内药代动力学特征及溶出性对其体内过程的影响。方法超高效液相色谱质谱联用方法 (UPLC-MS/MS)测定灌胃给药后大鼠血浆中异欧前胡素血药浓度变化,考察异欧前胡素在不同pH下的稳定性,并采用药物溶出/吸收仿生系统(DDASS)进一步阐明异欧前胡素的溶出特性。结果建立的UPLCMS/MS方法准确度、精密度、回收率、线性范围等皆符合要求,药代动力学参数表明单次灌胃大鼠50 mg/kg异欧前胡素后,其在大鼠体内分布广泛[V_z/F=(543.7±4.79)L/kg[且达峰血药浓度较低[C_(max)=(0.26±0.002)μg/m L]。pH稳定性考察表明异欧前胡素其在pH2.0,4.0,6.0和8.0溶液中均不稳定、发生降解;DDASS法评价异欧前胡素溶出特性表明其缓慢,水溶性差[累积溶出率=(0.046±0.02)%]。结论建立的UPLC-MS/MS方法专属性强,灵敏度高,可用于异欧前胡素的体内定量分析;口服异欧前胡素吸收差可能与其在胃酸溶液中不稳定、胃肠道中溶出量少有关。

单池药物溶出仿生系统考察卡马西平组合微丸的溶出特征

目的:动态考察卡马西平组合微丸溶出特征。方法:采用Single cell-DDASS法,连续、动态地模拟组合微丸从胃移行至肠道崩解、释放,以模拟药物在人体中的溶出过程。联合使用高效液相色谱法测定药物含量随时间的变化情况。采用动力学方程拟合药物在体外的释放行为,根据拟合优度判定拟合情况。结果:卡马西平组合微丸累积释放最优拟合方程为一级释放动力学方程。ln(1-0.01Q)=-0.022 9t+0.552 1(r=0.989 6)。释放机制为溶蚀机制。其释放度曲线拥有两个峰。峰谷波动小,释放时间延长。结论:卡马西平组合微丸具有一定的缓释效果。

药物溶出/吸收仿生系统研究丹酚酸B缓释片释放规律

目的:应用药物溶出/吸收仿生系统(drug dissolution/absorption simulating system,DDASS)研究丹酚酸B缓释片的体外释放规律,为中药活性成分缓控释制剂的设计提供新技术。方法:分别采用DDASS法和我国药典收载的桨法对丹酚酸B固体制剂进行体外释放度试验,高效液相色谱法定量,SPSS软件对累积释放度进行释放模型拟合。改进DDASS装置使研究对象从药物固体粉末或颗粒剂扩展到片剂、胶囊剂等多种剂型,分别评价丹酚酸B缓释片DDASS改进前、后和桨法中释放规律的相关性。结果:丹酚酸B原料药及其缓释片在改进前DDASS模型中释药过程符合Weibull方程;而丹酚酸B缓释片在改进后DDASS模型中释药过程符合一级动力学方程,与桨法评价结果一致。DDASS改进前、后与桨法释药规律相关性水平r值分别为0.7884(r5,0.05<r前<r5,0.001)和0.9982r后>r5,0.001)。结论:丹酚酸B缓释片释药规律研究显示改进后DDASS法与桨法之间存在更为显著相关性。较之桨法,DDASS法模拟了一个连续动态的、更接近人体消化道环境的释药过程,表明该法评价药物固体制剂释药特性研究的合理性,为药物剂型设计研究提供了新的技术平台。

药物肠道吸收研究方法

药物在肠道内的吸收程度和吸收特征是影响口服药物生物利用度的重要因素。肠道吸收研究可以预测影响药物在肠道吸收的机制与因素,研究方法主要包括体内法(invivo)、在体法(insitu)、体外法(invitro)等。就目前药物小肠吸收的研究方法及其特点进行综述。

基于溶解性、渗透性与计算机模拟的华法林钠片溶出行为研究

目的:研究华法林钠的生物药剂学特征,利用计算机模拟技术研究药物体外溶出与体内吸收的相关性,比较研究华法林钠片仿制制剂与参比制剂(reference listed drug,RLD)的溶出行为。方法:通过测定华法林钠在不同pH介质中的溶解性与平行人工膜渗透性模型(the parallel artificial membrane permeability assay,PAMPA)渗透性,分析研究了药物的生物药剂学特征;绘制药物制剂在多种介质中的溶出曲线,比较研究华法林钠片仿制药与RLD的溶出行为一致性;基于RLD的溶出曲线数据,利用计算机技术模拟研究华法林钠片体外溶出与体内吸收的相关性。结果:华法林钠的溶解性随pH的升高而增大;渗透性随pH的升高而降低,华法林钠的生物药剂学分类为BCSⅡ类,即低溶解度,高渗透性药物。仿制制剂A的溶出行为与RLD相似度较高,仿制制剂B与RLD不相似。华法林钠片在pH 6.8的介质中的体外溶出与体内吸收之间显示出较高的相关性。结论:华法林钠片在pH 1.2、pH 4.5与pH 6.8介质中的溶出曲线可作为特征溶出曲线。本研究结果可以为药物制剂处方筛选与生物药剂学分类判定提供新的研究方法和思路。

基于平行人工膜渗透分析法对药物溶出/吸收仿生系统优化及其药物渗透性评价研究

目的基于平行人工膜渗透分析法(Parallel artificial membrane permeability analysis, PAMPA)对药物溶出/吸收仿生系统(Drug dissolution and absorption simulating system,DDASS)的生物膜系统进行改进,以单硝酸异山梨酯、奥美拉唑和氢氯噻嗪为工具药进行渗透性考察,建立一种快速、简便的药物渗透性考察方法,以期进一步提高DDASS系统对药物渗透性评价的效率和准确性,并对药物体内吸收百分率进行预测。方法以疏水性半透膜为载体,将1%大豆卵磷脂和0.1%胆固醇的正十二烷溶液涂于疏水性聚偏氟乙烯中空纤维膜上制备人工渗透膜,以人工渗透膜取代DDASS中的大鼠肠管,以BCS I类药单硝酸异山梨酯,BCS II类药奥美拉唑和BCS III类药氢氯噻嗪为工具药考察其在DDASS系统中经人工渗透膜的表观渗透系数(Papp),采用大鼠在体单向肠灌流法对上述3种药物的有效渗透系数(Peff)的测定,验证人工渗透膜对药物BCS归类的准确性。结果单硝酸异山梨酯、奥美拉唑和氢氯噻嗪基于PAMPA优化DDASS法测得Papp分别为(3.644±0.291)×10^-6、(2.391±0.020)×10^-6、(0.129±0.032)×10^-6cm/s;上述药物基于大鼠在体单向肠灌流法测得Peff分别为(37.69±2.67)×10^-5、(33.72±5.02)×10^-5、(14.37±1.66)×10^-5cm/s。三者的体内吸收百分率预测值分别为95.36%、65.76%、5.61%,与Papp呈正相关。结论基于DDASS优化PAMPA法对3种不同BCS分类药物渗透性的考察结果与大鼠在体单向肠灌流结果一致,均证明单硝酸异山梨酯与奥美拉唑为高渗透性药物,氢氯噻嗪为低渗透性药物,符合FDA对三者的BCS分类。表明基于DDASS优化PAMPA法考察药物渗透性,结果准确,简单方便,节约资源,体内吸收百分率预测值具有参考价值,为仿制药申请生物等效性豁免及为创新药物口服生物利用度研究提供了可靠的体外预测平台。

基于药物仿生系统分析雷公藤双层片的释药特征

目的:应用药物溶出/吸收仿生系统(DDASS)研究雷公藤双层片的体外释放和跨膜透过特征,并考察其与该制剂在Beagle犬体内过程特征的体内外相关性。方法:以雷公藤定碱为指标成分,考察雷公藤片及雷公藤双层片在转篮法中的释药特征,研究其在DDASS模型体外连续、动态、实时的释放和跨膜透过特征;考察2种制剂在Beagle犬体内的药代动力学特征及其相应的体内外相关性。结果:雷公藤双层片中雷公藤定碱在转篮法和DDASS中释药过程均符合一级动力学方程,呈溶蚀释放机制。与雷公藤片相比,雷公藤双层片中雷公藤定碱在Beagle犬体内具有明显的缓释作用,相对生物利用度174.88%。在DDASS模型释放/跨膜透过特征与Beagle犬体内吸收特征存在极显著的相关性,优于转篮法溶出特征与Beagle犬体内吸收特征之间的相关性。结论:DDASS模型可有效评价雷公藤双层片中雷公藤定碱的体外释放及体内吸收动力学特征。