Echinocandin B的分离纯化工艺研究

目的开发echinocandin B的分离纯化工艺。方法采用大孔吸附树脂吸附解吸-溶剂萃取-溶剂结晶的分离纯化方法。结果 HZ830树脂为最佳吸附剂,吸附流速选择为2BV/h,洗脱剂为85%乙醇,结晶溶剂为丙酮。在此实验条件下所得产品纯度≥95%,提取总收率大于60%。结论此方法简单,分离效果好,适于工业化生产。

抗真菌药物echinocandins和pneumocandins类的研究进展

新型抗真菌药物 echinocandins与 pneumocandins类的作用机制是能够非竞争性的抑制真菌细胞壁中 β- 1,3-葡聚糖合成酶的活性 ,进而引起真菌细胞壁的裂解以及细胞内外渗透压的改变从而将真菌细胞彻底杀死。本文综述了这两类药物的研究进展 ,主要包括它们的结构、分类、发现过程以及其中的三种上市或即将上市的药物 caspofungin、micafungin和

基于脱酰基酶转化阿尼芬净前体echinocandin B条件的研究

脱酰基酶可以将echinocandin B(ECB)脱去酰基侧链得到ECB母核,用于化学合成抗真菌药阿尼芬净。本研究考察了以二甲基亚砜(DMSO)助溶剂的转化体系脱酰基酶对ECB转化的各因素,建立了转化工艺(磷酸缓冲浓度:0.02mol/L,pH7.0,KCl浓度:0.68mol/L,DMSO浓度:15%,ECB浓度:450mg/L,加酶量:10%,转化温度:40℃)。为了提高转化效率,探索了新的转化体系即以β-环糊精助溶剂的转化体系,其优势为:当ECB与β-环糊精的浓度比为1:6时,ECB可在体系中完全溶解,底物浓度可以达到2g/L。

治疗念珠菌血症与侵袭性念珠菌感染新药rezafungin药理作用及临床评价研究进展

全球真菌感染日益严重,成为人类最难控制的疾病之一,造成巨大公共卫生负担。以念珠菌为主的真菌病原体可引起严重的侵入性和全身性疾病,甚至导致死亡。2023年3月22日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准新型棘白菌素抗真菌药物rezafungin上市,用于治疗念珠菌血症与侵袭性念珠菌病,临床研究显示本品疗效较好且安全性高。本文就其药理作用、临床评价、安全性及用法用量等进行概述。

EchinocandinB微生物转化工艺优化

犹他游动放线菌产生的酰基水解酶可以将echinocandin B(ECB)水解脱去酰基侧链得到ECB母核,用于化学合成抗真菌药阿尼芬净。本研究考察并优化了犹他游动放线菌产酶的发酵培养基组分和ECB转化反应体系的有机溶剂、底物浓度,建立了ECB的微生物转化工艺。结果表明,在含麦芽糖30 g/L和麦芽浸粉20 g/L的发酵培养基中,犹他游动放线菌发酵培养72 h后,加入终浓度为2.55 g/L的ECB和7.5%甲醇,转化18 h,ECB的转化率为97.8%。进一步在5 L发酵罐中进行发酵培养和微生物转化,结果表明该微生物转化工艺可用于制备ECB母核。

Breakthrough trichosporonosis in patients receiving echinocandins： case report and literature review

Trichosporon species now ranks as the second most common cause of disseminated yeast infections with a high mortality rate. Breakthrough trichosporonosis in patients receiving echinocandins therapy is being recognized recently. We present a case of breakthrough trichosporonosis with acute viral myocarditis while receiving caspofungin therapy. Trichosporon infection should be considered in patients, who have risk factors for invasive fungal infection and develop unexplained clinical manifestations of infection despite treatment with echinocandins.

棘白菌素类抗真菌药不良反应文献分析

目的 了解棘白菌素抗真菌药致药品不良反应类型及特点,为临床合理使用棘白菌素类抗真菌药提供参考和依据。方法 通过文献检索,收集《中国期刊全文数据库》、Pubmed等中英文数据库2000年-2022年6月棘白菌素类抗真菌致不良反应相关文献,剔除不符合要求的文献,进行归类整理与分析。结果 共检索到文献114篇,报道卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净所致药物不良反应共2 870例。其中,报道卡泊芬净所致药物不良反应1 407例;米卡芬净所致药物不良反应734例;阿尼芬净所致药物不良反应729例。以引起消化系统、全身性反应、皮肤及附件不良反应多见。结论 临床注意合理选用棘白菌素抗真菌药,应尽可能避免或减少药物不良反应的发生,从而保障患者用药安全有效。

药物联用抑制白念珠菌生长的研究进展

白念珠菌是念珠菌属最常见的种类之一,是临床上重要的侵袭性念珠菌感染来源。由于传统抗真菌药物的广泛使用,临床已经分离出很多耐药白念珠菌,导致部分传统药物在临床治疗效果明显下降。同时,一些化合物自身的毒性限制了其临床应用。在这种背景下,联合疗法由于发挥了各种药物或手段的协同作用,有可能改进单独用药的不足,具有抑制白念珠菌生长的巨大潜力。

光滑念珠菌耐药机制的研究进展

随着念珠菌病患者中感染光滑念珠菌的比例逐年增加,光滑念珠菌已成为除白念珠菌、热带念珠菌外较为常见的致病念珠菌之一。抗光滑念珠菌的药物种类有限,随之而来的耐药问题日益严重,为临床治疗带来困难。本文综述了光滑念珠菌对唑类、棘白菌素类及多烯类药物的耐药机制。

棘白菌素类抗真菌药米卡芬净的药理与临床评价

米卡芬净(FK463)是第2个棘白菌素类抗真菌药物,在体内、外对曲霉菌、念珠菌均有抗菌活性。现对其药理作用、药动学、临床评价以及不良反应等做一综述。

新来源棘白霉素B脱酰基酶产生菌的筛选和转化条件优化

目的筛选放线菌来源的棘白霉素B脱酰基酶产生菌,并对其转化条件进行优化。方法根据菌株转化产物对白念珠菌的抑制活性进行初筛,再以HPLC、LC-MS检测确定目的菌株;对目的菌株转化棘白霉素B的培养基、转化温度和时间、缓冲液、甲醇含量等条件进行优化以提高转化率。结果筛选得到4株可产生脱酰基酶的阳性菌株,其中,N07W-.61为小单孢菌属菌株,其余3株为链霉菌属菌株;通过转化条件优化,菌株N07W-61对棘白霉素B的转化率从2.60%提高至61.24%。结论小单孢菌属菌株产生棘白霉素B脱酰基酶为首次报道;该属菌株N07W-61在优化转化条件下对棘白霉素B的转化率有了大幅提高。

复方磺胺甲噁唑联合棘白菌素类药物治疗非艾滋病肺孢子菌肺炎患者的临床疗效及安全性评估

目的观察复方磺胺甲噁唑(TMP-SMX)联合棘白菌素类药物治疗非艾滋病肺孢子菌肺炎(PCP)患者的临床疗效及安全性。方法回顾性分析2010年1月至2018年5月我院收治的106例非艾滋病PCP患者的临床病例资料。根据棘白菌素类药物在治疗中联合使用的时间分为一线组和二线组,比较两组患者住院期间无创通气、插管、病死率,好转患者的住院时间及治疗过程中发生的消化道症状、骨髓抑制、肝肾功能损伤、皮疹等不良反应。结果106例非艾滋病PCP患者中,好转66例(62.26%),病死40例(37.74%),发生不良反应56例(52.83%)。采用TMP-SMX治疗时,一线联合棘白菌素类药物的患者插管率低于二线组(32.35%vs.60.00%,P=0.047),有效率高于二线组(50.00%vs.10.00%,P=0.007)。一线组不良反应发生率低于二线组(50.00%vs.70.00%),主要临床表现为消化系统症状和骨髓抑制,其发生率略低于二线组(35.29%vs.42.86%,47.06%vs.50.00%),差异均无统计学意义(P>0.05)。结论采用TMP-SMX治疗非艾滋病PCP患者时,一线联合棘白菌素类药物可能有助于降低插管率,提高临床疗效。

公民逝世后器官捐献供肾移植术后应用卡泊芬净预防真菌感染的前瞻性研究

背景:卡泊芬净是新型棘白菌素类全身抗真菌药物,研究表明其对深部真菌感染有广谱抗菌作用,疗效优于或与两性霉素B的作用相当,但目前尚无肾移植术后应用卡泊芬净预防真菌感染的报道。目的:分析公民逝世后器官捐献供肾肾移植与亲属活体肾移植术后真菌感染高危因素的差异,探讨应用卡泊芬净预防公民逝世后器官捐献供肾肾移植术后真菌感染的可行性和安全性。方法:试验为前瞻性单中心临床试验,在中国河南省,郑州大学第一附属肾移植中心完成。选择2012年1月至2013年8月收治,移植前无明确真菌感染证据及无应用抗真菌类药物史的首次肾移植患者,其中公民逝世后器官捐献供肾肾移植102例为试验组,对照组为同期亲属活体肾移植86例。术前测定受者CYP3A5基因型,所有患者移植术后均采用他克莫司+吗替麦考酚酯+泼尼松三联免疫抑制方案。试验组术后采用卡泊芬净预防性抗真菌治疗2周,比较两组真菌感染的高危因素以及相同CYP3A5基因型受者术后1、2周及1,3,6个月卡泊芬净对他克莫司谷浓度、他克莫司谷浓度/剂量比值的影响,检测各随访时间点肝肾功能、记录不良事件及真菌感染情况。试验于2017年11月在中国临床试验注册中心注册(Chi CTR-OON-17013342)。结果与结论:(1)受者随访6个月人/肾存活率分别为98.4%,97.3%,其中试验组102例,入组97例;对照组86例全部随访;(2)术前透析时间、血红蛋白值、冷缺血时间、热缺血时间、术中输血量、中心静脉导管留置时间、甲强龙用量、ATG用量、1周时血肌酐下降幅度、血小板减少症和术后体温>38℃持续时间是试验组相对对照组术后真菌感染的极高危因素;(3)随访6个月时,试验组、对照组真菌感染率分别为0%、2.3%;(4)术后1周试验组血肌酐值高于对照组(P<0.05),其他时间点两组无差异(P>0.05);(5)移植术后应用卡泊芬净2周,对不同CYP3A5基因型受者他克莫司谷浓度和和他克莫司谷浓度/剂量比值各随访时间点比较均无差异(P>0.05);(6)卡泊芬净可能相关不良反应以电解质紊乱发生率最高(21.6%),但两组比较均无差异(P>0.05);(7)提示:公民逝世后器官捐献供肾肾移植相对亲属供肾肾移植存在众多术后真菌感染的极高危因素,应用卡泊芬净预防真菌感染,效果显著,且对他克莫司谷浓度无影响,安全性高,可作为预防肾移植术后真菌感染的新方案和有效途径。

棘白菌素B脱酰基酶工程菌的构建及酶学性质研究

棘白菌素B(ECB)脱酰基酶能选择性催化水解脱去ECB酰基侧链,得到ECB母核,可用于合成新型抗真菌药物阿尼芬净.从实验室保藏的犹他游动放线菌(Actinoplanes utahensis)ZJB-0801基因组中克隆到ECB脱酰基酶基因,并将其构建入表达质粒pSET152,通过接合转移的方法将表达质粒导入到天蓝色链霉菌(Streptomyces coelicolor)A3中,构建可以高效表达ECB脱酰基酶的工程菌.对重组ECB脱酰基酶的酶学性质进行了考察,结果表明:重组酶的最适反应温度为45℃,最适pH为7.5.Zn^(2+),Mg^(2+),Mn^(2+),Fe^(2+)对重组酶有显著的激活作用,而Cu^(2+),Co^(2+)具有显著地抑制作用.动力学参数分析表明:该酶对底物ECB的K_m和V_(max)分别为0.356mmol/L和397μmol/(min·mg).

棘白菌素对氟康唑耐药的念珠菌体外药物敏感性的研究

目的评价3种棘白菌素类药物(卡泊芬净、米卡芬净、阿尼多芬净)体外对氟康唑耐药念珠菌的药物敏感性。方法采用微量液体稀释法和琼脂稀释法测定最小抑制浓度(MIC)。结果微量液体稀释法:59株耐药白念珠菌3种药物MIC50均为0.06μg/mL,米卡芬净、阿尼多芬净的MIC范围均为0.015～0.125μg/mL,卡泊芬净为0.015～0.25μg/mL;8株耐药光滑念珠菌MIC值均为0.063μg/mL。琼脂稀释法:59株耐药白念珠菌和8株耐药光滑念珠菌3种药物MIC值均为0.063μg/mL。结论3种棘白菌素类药物可能具有治疗氟康唑耐药的念珠菌感染的临床价值。

聚合物纳米微球分离纯化棘白霉素B母核方法研究

以聚合物纳米微球为层析介质,采用HPLC检测方法,开发高纯度棘白霉素B母核的分离纯化工艺,并对层析条件进行优化。结果表明,当选择Uni PS 30型聚合物纳米微球为层析介质、上样量为1.2g·(100g介质)-1、以体积分数为3%的乙醇进行洗脱、流速为12mL·min-1时,得到的棘白霉素B母核纯度大于98%。建立了高纯度棘白霉素B母核的分离纯化工艺,流程简单、可行,为该产品产业化开发提供了一定的理论基础。

棘白菌素类抗真菌药物耐药机制研究

棘白菌素类新型抗真菌药物为β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶抑制剂,在临床广泛应用。与唑类药物不同,霉菌和酵母菌对棘白菌素类药物的耐药涉及Fks1介导的耐药机制,本文简要综述棘白菌素类药物的真菌耐药机制研究进展。

棘白霉素B脱酰基酶产生菌N07W61的分类鉴定

菌株N07W61是由前期筛选获得的具有棘白霉素B脱酰基酶活性的菌株.通过形态特征、培养特征观察、生理生化特征、胞壁分析及16SrDNA基因序列同源性分析等多相分类研究对该菌株进行了鉴定,结果表明N07W61属于小单孢菌属(Micromonospora).

棘白菌素B提取液脱色工艺

研究碱性阴离子交换树脂WD-6对发酵棘白菌素B(ECB)提取液的脱色效果。通过对ECB提取液和ECB标准溶液的全波长扫描,确定ECB提取液中色素的最佳吸收波长为315nm;考察了树脂添加量、脱色温度、摇床转速和脱色时间对脱色率和ECB损失率的影响,获得最佳脱色工艺:树脂添加量4%(质量分数),脱色温度30℃,摇床转速150r/min,脱色时间100min。在此条件下,ECB提取液的脱色率可达88.3%,ECB损失率仅为4.8%。

发酵提取物中棘白菌素类化合物的稳定性

棘白菌素是一组环脂肽类抗真菌活性化合物,结构中存在多个活性基团,稳定性差。本研究采用HPLC-PDA法检测,考察了温度、溶剂、pH、酸和光对菌株SIPI-M10合成的棘白菌素混合物中主要组分的影响。结果显示:棘白菌素混合物在室温甲醇溶液中稳定,在紫外光照射下不稳定,在碱性条件下易降解,酸性条件下易发生组分转化。