我国药品注册工作实施eCTD的探讨

目的:为我国药品注册工作实施电子通用技术文档(e CTD)提供参考。方法:介绍e CTD的组成、优势和在全球的实施情况,结合我国实情,从政策、技术层面探讨我国实施e CTD面临的挑战。结果与结论:e CTD在药品注册资料的创建、传输、审阅、检索、存档及文件生命周期管理等方面具备的优势,保证了资料的完整、规范,提高了申报、审评效率,节约了注册成本。但在系统安全性、原辅料与药品注册数据关联、中药制剂注册申报等方面仍需进一步完善,并加强相关专业人才的培养,以加快推进e CTD信息化系统建设和使用。

我国药品注册申报资料实施eCTD格式的策略研究

目的:研究我国药品注册申报资料实施eCTD格式的策略。方法:对eCTD格式的结构、文件进行了系统介绍,结合发达国家应用eCTD格式编写与递交药品注册申报资料的历史发展进程,并根据eCTD格式在我国的实施情况,提出了现阶段我国实施eCTD格式面临的问题与解决策略。结果:使用eCTD格式编写和递交药品注册申报资料具有提交效率高、流程标准化、审批时限短等优势,而目前我国实施eCTD格式面临CTD格式应用经验不足、制药企业研究水平偏低等问题。结论:建议参考发达国家的经验,我国主管部门加快出台eCTD的相关法规与指南,制药企业转变研发思路,药品注册从业人员加快更新有关eCTD方面的知识。

基于eCTD规范的药品监管行政许可管理信息系统建设的研究

国务院办公厅在2007年4月下发的《国家食品药品安全“十一五”规划》中提出推进药品、医疗器械监管信息化进程，实施“3511”工程，促进互联互通和信息共享，实现各部门间业务协同，提升监管效率和水平。为加快药品和医疗器械注册、审评、企业认证、稽查等核心业务系统建设，拓展和完善公共服务系统，加快药品、医疗器械监管政务公开建设步伐，不断提高对企业和公众服务水平，国家食品药品监督管理局（SFDA）启动“3511”工程五大应用系统之一－－行政许可管理信息系统建设。

实施eCTD面临的机遇、挑战和对策

药品电子通用技术文档(electronic common technical document,eCTD)作为国际通行的药品申报及审评管理方式,有利于规范药品申报资料质量,提高药品研发能力,提升药品审评效率。本文在介绍我国药品审评业务现状的基础上,提出我国实施eCTD的重要性和必要性。结合eCTD技术的主要内容,介绍eCTD的发展历史和主要优势。在分析我国药品审评信息化现状的基础上,总结我国实施eCTD面临的主要挑战。最后,通过分析现有问题,给出我国实施e CTD可采用的主要对策。

Halomonas socia NY-011^T中四氢嘧啶合成基因簇ectABC和ectD的克隆及其功能鉴定

由ectA、ectB、ectC和ectD编码的酶可以催化对细胞起保护作用的四氢嘧啶类物质的生物合成,嗜盐菌新种Halomonas socia NY-011~T ectABC和ectD为四氢嘧啶和羟基四氢嘧啶的生产提供新的基因来源.通过SEFA-PCR步移方法从Halomonas socia NY-011~T中克隆ectA、ectB、ectC和ectD基因,并分别构建ectABC和ectD的原核表达质粒,在E.coli BL21(DE3)中异源表达,利用SDS-PAGE对重组蛋白进行鉴定,通过ACQUITY UPLC MS/MS检测四氢嘧啶和羟基四氢嘧啶的生成.结果显示:H.socia NY-011~T的四氢嘧啶合成基因ectA、ectB、ectC形成基因簇ectABC(KP717055-57),大小为2 506 bp,四氢嘧啶羟化酶基因ectD大小为942 bp(KP717058),与近源种H.elongata DSM258同源性分别为81%和78%;SDS-PAGE检测到4种融合蛋白,大小(M_r)分别为21.6×10~3、46.4×10~3、14.4×10~3、55.3×10~3,与预期相符;利用ACQUITY UPLC MS/MS发现仅表达ectABC的重组菌株[E.coli BL21(DE3)/pltac-ABC]中只存在四氢嘧啶,而在表达ectABC和ectD的重组菌株[E.coli BL21(DE3)/pltac-ABC/pETect D]中检测到四氢嘧啶和羟基四氢嘧啶.本研究从H.socia NY-011~T中分离得到的四氢嘧啶类物质的合成基因,能够在E.coli BL21(DE3)中异源表达并行使功能,为四氢嘧啶类物质异源生产提供了新的基因来源.

eCTD格式申报资料模式的探讨与展望

目前国际上有超过40个国家和地区已经采用了e CTD标准,如美国、加拿大、欧盟及其成员国(包括英国)、瑞士、南非、日本等,药品注册文件递交和审评已经由纸质版过渡到了电子化。ICH M2 EWP(expert working group)指出采用软件对电子提交的元数据和文档结构,对电子提交文件的查阅、创建文件的生命周期管理和归档等方面做了规范。为了适应新药研发的创新和国际信息化的飞跃发展,本文对CTD格式和e CTD格式申报资料模式的内容和流程进行了简述和概括,并结合审评工作的体会,针对大多数国家已经部分采纳或者正在逐步转向e CTD格式申报资料模式现象,分析我国目前实际情况,尤其是新药审批若将e CTD申报模式引入,不仅保证注册材料真实和完整,而且保证注册申报环节规范和便捷,并且对e CTD格式申报资料模式优势进行了探讨和展望。

药品注册电子申报强制执行加速电子实验记录相关法规政策研究

2023年,是国家药品监督管理局全面强制推动电子申报的元年,这将加速中国研发电子记录的落地。本文首先介绍了电子申报、CTD、eCTD的相关概念,而后介绍了在电子申报时代电子记录(代表应用为电子实验记录本ELN)的历史、价值与供应商选择(如鹰谷电子实验记录本InELN、国外的PE Enotebook、Benchling ELN等)。最后进行了国内外药品电子记录的法规梳理,回顾了国外电子实验记录本的发展历程,为我国广大生物医药界和研发界人士展开电子记录实践提供借鉴。

基于响应面法优化四氢嘧啶羟化酶体外催化合成5-羟基四氢嘧啶条件

目的 基于响应面法对四氢嘧啶羟化酶(ectoine hydroxylase, EctD)催化反应体系进行优化,以四氢嘧啶(Ectoine, Ect)为底物,以温度、酸碱度和Ect、EctD浓度为影响因素,利用Box-Benhnken实验法研究各因素及其交互作用对EctD体外催化反应效率的影响,以期获得EctD体外催化合成5-羟基四氢嘧啶(5-Hydroxyectoine, 5-HE)的最优条件。方法 分别以Ect浓度、温度和酸碱度为自变量,在1 mM Fe^(2+)、10 mM α-酮戊二酸(α-ketoglutarate)和10 mM TES缓冲液及EctD液组成的反应体系中反应25 min后,利用高效液相色谱仪(HPLC)检测5-HE的合成量,得到各单因素对酶催化反应的影响情况,并利用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析;以单因素实验结果为基础,选择X1(温度)、X2(酸碱度)、X3(Ect浓度)、X4(EctD浓度)为影响因素,以5-HE合成量为响应值,设计4因素3水平响应面Box-Benhnken实验29组,每组实验重复3次,其数据以平均值±标准差表示,并用Design-Expert 12.0软件进行统计分析。结果 单因素实验结果显示,EctD在体外催化5-HE的合成量随着酸碱度和温度的增加呈现先升高后降低趋势,当酸碱度为7、温度为35℃时5-HE合成量达到最高值;而Ect浓度在1.25~1.5 mM时,5-HE的合成量无明显变化,说明此时底物Ect与酶催化中心的结合达到饱和。通过Box-Benhnken实验得到的回归方程及结果的方差分析表明,该模型的F为9.41,P<0.0001,失拟项P为0.0634,说明回归方程可信。回归方程一次项系数绝对值的大小依次为X4(EctD浓度)>X3(Ect浓度)>X1(温度)>X2(酸碱度),说明X4(EctD浓度)是影响EctD催化合成5-HE的显著因素,而X2(酸碱度)对其影响较小。与此同时,X1(温度)与X4(EctD浓度)的交互作用对酶催化反应也具有显著影响。结论 EctD体外催化合成5-HE的最优反应条件:温度为35℃、pH为7、Ect浓度为1 mM、EctD浓度为0.6 U/mL、Fe^(2+)浓度为1 mM、α-ketoglutarate浓度为10 mM。温度是影响酶催化的主要外界因素。

欧盟药品注册申请中电子文档递交的应用与实践

为适应信息时代的不断进步和新药研发的高效创新,目前美国FDA、欧盟EMEA和日本厚生省等国外主流国家的药品注册文件递交和审评已经由纸质版走向了电子化。ICH M2 EWP(Expert Working Group)的eCTD指导原则提出了制药商向评审机构进行电子提交的标准结构和格式,采用XML(eXtensible Markup Language)对元数据和文档结构进行描述,同时对电子提交物的创建、查阅、生命周期管理及归档等方面做了规范。为顺应时代潮流,中国也开始尝试使用eCTD格式对化学新药的申请提出了这一要求。天士力推进的第一个欧盟药品注册项目也采用了当下通行的eCTD文档管理和电子递交(e-Submission)模式,成功通过欧洲电子通道CESP向荷兰药监部门(CBG-MEB)进行了递交。通过这一项目的应用,结果表明eCTD电子文档申报不仅能够保障申报信息规范、完整,而且通过这一标准化途径,也有利于实现信息交互与共享,提高注册效率,为欧盟后续评审过程跟踪提供支撑。eCTD申报模式不仅能够保证注册申报环节规范、便捷,注册材料完整、标准,还能够提高审评效率,节约注册成本,是我国未来药品申报的趋势和方向。

浅谈我国仿制药的通用技术文件格式注册文件

目的为实现我国药品注册文件能够国内外同步申报,推动我国仿制药的国际化进程,提出我国仿制药通用技术文件(common technical document,CTD)格式注册文件的改进建议。方法调研国际上仿制药通用技术文件格式文件的要求和实施进展,对比我国的要求和进展,并总结思考。结果我国通用技术文件格式申报文件与药品注册技术要求国际协调合成通用技术文件要求存在一定的差异,在推行电子通用文档格式申报格式的进度上偏慢。结论提出按药品注册技术要求国际协调合成通用技术文件格式完整我国通用技术文件格式申报文件及推行电子通用文档格式申报格式的建议,促进我国仿制药按通用技术文件格式注册申报的顺利有效实施。