沙棘熊果酸对酒精性肝损伤大鼠肝FXR信号通路的影响

目的:初步探讨沙棘熊果酸对酒精性肝损伤大鼠肝法尼醇X受体(Farnesoid X receptor,FXR)信号通路关键蛋白表达的影响。方法:6周龄SPF级SD大鼠随机分为4组,每组9只,分别为正常对照组、酒精模型组、熊果酸对照组和熊果酸+酒精组,干预时间为8周。采用苏木精-伊红(H&E)染色法观察大鼠肝组织病理学变化;测定大鼠血清中谷丙转氨酶(Alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(Aspartateaminotransferase,AST)活力和血清总胆汁酸(Total bile acid,TBA)、肝脏甘油三酯(Triglyceride,TG)、总胆固醇(Total cholesterol,TC)含量;酶联免疫吸附(Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)法检测血清细胞因子肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素1β(Interleukin 1β,IL-1β)、白细胞介素10(Interleukin 10,IL-10)含量;免疫印迹法(Western blotting)测定大鼠肝FXR信号通路相关蛋白表达情况。结果:与正常对照组相比,酒精模型组大鼠肝脏存在大小不一的脂肪空泡和大量炎性细胞浸润;血清ALT、AST活力,TNF-ɑ、IL-1β水平,TBA含量和肝脏TG、TC含量均显著升高(P<0.05)、IL-10水平显著下降(P<0.05)。经熊果酸干预后,肝脏脂肪变性得到明显改善,炎性细胞浸润减少;血清ALT、AST活力,TNF-α、IL-1β水平,TBA含量和肝脏TG含量均有不同程度的显著下降(P<0.05),IL-10水平显著提高(P<0.05)。Western blotting结果显示,与正常对照组相比,模型组大鼠肝脏FXR蛋白表达显著降低(P<0.05),CYP7A1和SREBP-1c蛋白表达均显著升高(P<0.05);而经熊果酸干预后,FXR蛋白表达明显提高,CYP7A1及SREBP-1c蛋白表达明显下调,且差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论:沙棘熊果酸能够明显改善酒精诱导的肝脏损伤,其作用机制可能与上调肝FXR、抑制CYP7A1和SREBP-1c的蛋白表达,从而维胆汁酸稳态、调节脂质代谢有关。

高通量筛选研究茯砖茶对FXR模型的作用

将茯砖茶水提液分别用三氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇萃取,制得三氯甲烷层、乙酸乙酯层、正丁醇层及水层样品,茶渣用95%的乙醇提取,制得乙醇提取物,通过高通量药物筛选测定各样品对法尼酯衍生物X受体(FXR)模型的激活和抑制作用,研究茯砖茶的降脂减肥功效,结果显示茯砖茶各部份对FXR都有抑制作用,乙酸乙酯层样品激活作用较明显,从中分离制得儿茶素EGCG及ECG单体对FXR模型有很好的激活作用,证明茯砖茶有较强的降脂功能,有望开发成天然的降脂药物。茯砖茶中其他活性成分的分离有待进一步进行。

胆汁酸核受体FXR在非酒精性脂肪性肝病中的作用

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是以肝细胞脂肪变性和脂质沉积为特征,但无过量饮酒史、排外病毒感染和其他原因引起的肝脏疾病.NAFLD已成为一个全球关注的健康问题,其发病机制仍未阐明,尚无有效的药物治疗手段.法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)是需配体激活的转录因子,在胆汁酸、糖脂代谢中起着重要的调节作用.近年来研究显示FXR参与调控胰岛素抵抗(insulin resistance,I R)、脂质代谢异常、抑制肝星状细胞活化及炎症细胞渗入、促进肝内循环及肝细胞再生、延缓肝纤维化进程等NAFLD的重要环节.动物实验和临床研究也证实,FXR激动剂有延缓、治疗NAFLD的作用.提示FXR可能是NAFLD的潜在治疗靶点.目前,FXR应用于NAFLD仍存有争议.

FXR mRNA表达量与肝恶性肿瘤复发转移关系探讨

目的探讨核受体法尼醇(FXR)m RNA表达量与肝恶性肿瘤复发转移的关系。方法选取2013年3月~2016年3月于我院接受手术切除肝癌组织、癌周组织和正常肝组织的46例患者进行研究,依据病理学标准分为高侵袭组(n=21)和低侵袭组(n=25),分析FXR表达与肝恶性肿瘤复发转移的关系。结果 FXR m RNA在高侵袭组中表达量显著高于低侵袭组,在肿瘤组织中表达量显著低于癌周组织和正常组织,差异有统计学意义(P<0.05);两组术后TB、CB和总胆汁酸含量较术前显著下降,且高侵袭组手术前后TB、CB和总胆汁酸含量均显著高于低侵袭组,差异有统计学意义(P<0.05);FXR m RNA表达量与术前TB、CB和总胆汁酸呈显著正相关(r_s=0.455,P=0.038;r_s=0.357,P=0.041;r_s=0.348,P=0.042)。结论肝恶性肿瘤复发转移侵袭性高时,会促进胆汁酸分泌,加剧肝内胆汁淤滞,从而上调FXR m RNA表达量,FXR可能参与抗肝恶性肿瘤复发转移过程,具体还有待进一步研究证实。

槲皮素通过FXR信号通路对胆汁淤积幼鼠的治疗作用及其对MDR3、MRP2、OATP2表达的调控研究

目的研究槲皮素通过法尼醇X受体(FXR)通路对胆汁淤积幼鼠的治疗作用及相关蛋白表达的调控。方法60只幼鼠分为槲皮素低、中、高剂量组(20、40、80 mg/kg槲皮素灌胃),正常组、模型组等量2%二甲基亚砜(DMSO)溶液灌胃。比较各组血清谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)水平;HE染色观察肝组织病理变化,检测FXR、多药耐药蛋白3(MDR3)、多药耐药相关蛋白2(MRP2)、有机阴离子转运多肽亚型2(OATP2)mRNA及蛋白表达。结果第2、3、4周槲皮素低、中、高剂量组血清ALT、ALP、GGT水平低于模型组,3组依次降低(P<0.05)。HE染色模型组肝细胞变性及坏死,纤维组织增生,大量炎性细胞浸润;槲皮素3个剂量组脂肪变性数量减少,小胆管及汇管区纤维组织增生、炎性细胞浸润减轻。槲皮素低、中、高剂量组FXR、MDR3、MRP2、OATP2 mRNA及蛋白相对表达量高于模型组,3组依次升高(P<0.05)。结论槲皮素可改善胆汁淤积幼鼠肝功能,减轻肝组织病理变化,推测与激活FXR信号通路,上调MDR3、MRP2、OATP2表达有关。

FXR和CDX2在胃黏膜肠化生及胃癌中的表达及意义

目的:探讨法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor,FXR)和尾型同源盒2(caudal type homeobox 2,CDX2)在胃黏膜肠化生(intestinal metaplasia,IM)及胃癌中的表达和意义。方法:采用免疫组织化学染色法检测FXR和CDX2在30例慢性胃炎、50例IM、60例胃癌组织中的表达。利用卡方检验比较各组间FXR和CDX2的表达差异,并分析其与肠化生和胃癌患者临床病理参数的关系。利用Spearman秩相关检验分析FXR和CDX2表达的相关性。结果:IM和胃癌组织中FXR的高表达率分别为58.0%和38.3%,较慢性胃炎组织(13.3%)均显著增高(P<0.05)。与IM组织相比,胃癌组织中FXR表达显著下降(P=0.040)。FXR高表达与IM患者肠化生程度较重(中重度)相关(P=0.025)。FXR高表达与胃癌患者分化较好(中高分化)相关(P=0.003)。IM和胃癌组织中CDX2的高表达率分别为46.0%和26.7%,较慢性胃炎组织(6.7%)均显著增高(P<0.05)。与IM组织相比,胃癌组织中CDX2表达显著下降(P=0.035)。CDX2高表达与IM患者肠化生程度较重(中重度)相关(P=0.004)。CDX2高表达与胃癌患者分化较好(中高分化)相关(P<0.001)。FXR和CDX2表达在慢性胃炎、IM、胃癌组织中均显著正相关(P<0.001)。结论:FXR和CDX2在IM和胃癌组织中表达均上调且显著正相关,可能共同参与了IM和胃癌的发生发展。

去脂软肝方对非酒精性脂肪性肝炎大鼠FXR-FGF19通路的影响

目的观察去脂软肝方对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)模型大鼠法尼醇X受体(FXR)-成纤维细胞因子19(FGF19)通路的影响。方法雄性SD大鼠随机分为正常组(Control组,n=8)、模型组(HFD组,n=12)、辛伐他汀组(Simvastatin组,n=8)、去脂软肝方高剂量组(QH组,n=8)、去脂软肝方低剂量组(QL组,n=8),Control组给予普通饲料喂养,其余组高脂饲料喂养。10周末取材,观察大鼠肝脏病理切片变化,检测各组血清肝功能指标、肝脏与小肠FGF19、肝脏中胆汁酸(BA)。检测小肠FXR、肝脏胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)表达情况。多组间比较采用单因素方差分析,进一步两组间比较采用LSD-t检验。结果与Control组相比,HFD组病理表现出明显炎性病变和脂肪变性。与HFD组相比,各用药组的HDL-C显著升高,ALT、AST、TC、TG、LDL-C均显著下降(P值均<0.05)。与Control组相比,HFD组大鼠小肠FGF19显著下降、肝脏BA显著升高(P值均<0.05)。与HFD组相比,各用药组的小肠中FGF19显著升高,肝脏BA显著下降(P值均<0.05)。与Control组相比,HFD组大鼠小肠FXR mRNA显著下降,肝脏CYP7A1 mRNA显著升高(P值均<0.05)。与HFD组相比,QH组小肠FXR mRNA显著升高,QL组显著降低(P值均<0.05);QH组肝脏CYP7A1 mRNA显著下降(P<0.05)。与Control组相比,HFD组大鼠小肠FXR阳性率显著下降,肝脏CYP7A1阳性率显著上升(P值均<0.05)。与HFD组相比,Simvastatin组、QH组小肠FXR阳性率显著升高(P值均<0.05),Simvastatin组、QH组、QL组肝脏CYP7A1阳性率显著下降(P值均<0.05)。结论去脂软肝方可激活NASH大鼠FXR-FGF19通路,并可能通过该途径对NASH产生防治作用。

在APAP、TAA诱导的肝细胞药物性损伤中C/EBPβ对FXR的调控机制

目的:通过生物信息学分析寻找对乙酰氨基酚(APAP)诱导药物性肝损伤(DILI)过程中的关键基因,并研究在APAP、硫代乙酰胺(TAA)介导的小鼠肝细胞药物性损伤中,CCAAT/增强子结合蛋白β(C/EBPβ)对法尼醇X受体(FXR)的调控机制。方法:采用生信分析筛选APAP诱导的DILI模型中的关键基因;通过RT-qPCR、Western blot法检测不同浓度的TAA(0、13、33 mmol/L)、APAP(0、2、5μmol/L)对小鼠肝细胞AML12中C/EBPβ及FXR的mRNA及蛋白水平表达的影响。针对C/EBPβ基因设计两条不同的shRNA,并分别克隆至pLKO载体,用于构建C/EBPβ稳定敲低的AML12细胞系;通过流式细胞术分析TAA、APAP对AML12细胞凋亡的影响。结果:(1)FXR是APAP所致DILI模型中的关键性基因;(2)TAA和APAP导致AML12小鼠肝细胞损伤中FXR的mRNA及蛋白表达水平均显著降低;(3)TAA和APAP导致AML12小鼠肝细胞损伤中C/EBPβ蛋白表达水平显著降低;(4)C/EBPβ稳定敲低的AML12细胞系中FXR的mRNA水平显著下调。(5)奥贝胆酸(OCA)可以抑制凋亡基因聚ADP-核糖聚合酶(PARP)的表达。结论:在TAA及APAP诱导的肝细胞损伤中,C/EBPβ可能是调控FXR的关键基因。

雌孕激素对孕鼠肝脏、胎盘组织FXR/BSEP受体系统表达的影响研究

目的通过测定孕酮、苯甲酸雌二醇诱发的孕鼠肝内胆汁淤积症模型肝脏、胎盘组织中法尼醇受体(farnesoid X receptor,FXR)及胆盐输出泵(bile salt export pump,BSEP)的表达情况,探讨雌孕激素诱导妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)过程中FXR和BSEP的作用机制。方法孕15dSD大鼠60只随机分成对照组、实验组(A组、B组),分别给予生理盐水,孕酮,苯甲酸雌二醇。于用药前、用药后测定血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆酸(TBA)总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)水平;测定胎鼠生长发育情况;H.E染色观察肝脏、胎盘组织形态学变化,免疫组化法测定肝脏及胎盘BSEP、FXR的表达情况。结果用药后,实验组各项血清生化指标明显高于对照组水平(P<0.05);对照组用药前后各项血清生化指标无明显变化(P>0.05);实验组用药后各项血清生化指标较用药前显著升高(P<0.05)实验组胎鼠体质量、死胎数与对照组相比较有显著差异(P<0.05)。H.E染色观察到A、B组孕鼠肝脏出现肝内胆汁淤积典型表现。免疫组化法检测到,实验组肝脏FXR表达升高,BSEP表达降低,与对照组相比差异具有显著性(P<0.05)。此外,在孕鼠胎盘也发现了少量FXR和BSEP的表达。结论雌激素具有明确的诱发孕鼠肝内胆汁淤积症的作用,孕激素也可诱导孕鼠肝内胆汁淤积症。雌激素诱导的机制可能是通过上调肝脏FXR的表达及下调肝脏BSEP的表达来影响胆汁酸的合成与代谢,进而导致了肝内胆汁淤积的发生;孕激素引起ICP,可能因为某些孕酮代谢产物诱导了BSEP的传输抑制作用致胆汁酸淤积;同时孕酮代谢障碍造成非结合胆红素增高也是引起胆汁淤积的原因之一。孕激素可以强化雌激素诱导ICP的作用。

FXR在肝脏疾病中的作用及其激动剂的研究进展

法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR),核受体家族成员之一,是重要的配体激活转录因子,其主要分布于肝、肠、肾以及肾上腺等组织器官中,在胆汁酸代谢、糖脂代谢、胰岛素抵抗、肝脏保护等过程中发挥重要的调节作用。本文在调研文献基础上就FXR在肝脏疾病的不同发生阶段具有一定的调节作用进行归纳总结,进一步揭示FXR的功能,也为探寻肝脏疾病的发生机制提供了新的思考方向,并为治疗及预防此类疾病提供了新的靶点。

核苷(酸)类似物联合聚乙二醇干扰素对慢性乙型肝炎大鼠法尼醇X受体-成纤维细胞生长因子19通路、枯否细胞极化的影响

目的 :探究核苷(酸)类似物联合聚乙二醇干扰素对慢性乙型肝炎大鼠法尼醇X受体(FXR)-成纤维细胞生长因子19(FGF19)通路、枯否细胞极化的影响。方法 :选取SPF级SD雄性大鼠,随机分为正常组、模型组、核苷(酸)类似物(核苷酸)组、聚乙二醇干扰素(干扰素)组、联合组。除正常组外,均采用腹腔注射乙型肝炎病毒进行慢性乙型肝炎建模。建模成功后,对核苷酸组灌胃10 mg/kg拉米夫定,对干扰素组皮下注射5μg/kg聚乙二醇干扰素,对联合组给予拉米夫定联合聚乙二醇干扰素治疗,正常组、模型组同期灌胃同体积生理盐水。酶联免疫吸附法检测血清病毒,全自动生化分析仪检测肝功能,H-E染色法检测肝组织病理形态,免疫印迹法检测FXRFGF19通路蛋白表达,免疫组织化学法检测枯否细胞极化。结果 :与正常组相比,模型组血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎E抗原(HBeAg)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)含量、iNOS、CD163阳性表达率显著升高,肝组织FXR、FGF19蛋白表达显著降低。与模型组相比,核苷酸组、干扰素组、联合组血清HBsAg、HBeAg、ALT、AST、TBIL含量、iNOS、CD163阳性表达率显著降低。肝组织FXR、FGF19蛋白表达显著升高,联合组比干扰素组降低显著。结论 :核苷(酸)类似物联合聚乙二醇干扰素,可显著激活FXR-FGF19通路,并抑制枯否细胞M1极化,促进枯否细胞M2极化,对慢性乙型肝炎大鼠具有改善作用。

法尼醇X受体(FXR)在药源性胆汁淤积型肝损伤中的作用

药源性胆汁淤积型肝损伤是药物引起体内胆汁酸紊乱所致,尽管对药源性胆汁淤积型肝损伤的研究越来越多,但机制仍不清楚。法尼醇X受体(Farnesoid X receptor,FXR)是胆汁酸稳态的主要调节剂,目前文献报道抑制FXR是药物诱导胆汁淤积型肝损伤的主要原因且激活FXR已成为其治疗的靶点。本文就FXR在药源性胆汁淤积肝损伤中的作用进行综述,为其机制的深入研究提供思路。

法尼醇X受体表达与胰腺癌患者预后及病理分期相关

目的探索法尼醇X受体(FXR)与胰腺癌患者临床分期及生存时间的相关性。方法培养8株胰腺癌细胞,用Western blot和real-time PCR检测FXR在胰腺癌细胞中的表达水平。临床收集5名正常胰腺组织和50例胰腺癌组织。用免疫组化检测FRX在组织中的蛋白表达水平;根据FXR的不同表达水平分为FXR低和高表达组,并且与胰腺癌患者临床资料进行相关性分析;应用Kaplan-Meier和log-rank方法进行生存分析,COX比例风险回归模型进行多因素分析,研究FXR表达水平与胰腺癌患者预后的相关性。结果 FXR在胰腺癌细胞及胰腺癌组织中呈不同程度的高表达,而且与胰腺癌组织病理G分期密切相关(P<0.05);FXR表达水平与病理G分期均与胰腺癌患者的生存时间具有显著相关性,FXR高表达患者的生存时间明显长于FXR低表达患者的生存时间(P<0.05)。结论胰腺癌患者FXR表达水平与病理G分期密切相关,FXR表达水平和病理G分期均是胰腺癌患者独立的预后因素。

胰腺导管腺癌组织中法尼醇X受体的表达及其与患者临床病理特征和预后的关系

目的观察胰腺导管癌组织中法尼醇X受体(FXR)/核因子受体1H4(NR1H4)mRNA和蛋白的表达状况,分析其与患者临床病理特征及预后的关系。方法选取2013年至2016年海军军医大学(第二军医大学)长海医院胰腺经外科手术切除的胰腺导管腺癌组织标本176例,同时收集患者临床病理资料。将176例胰腺导管腺癌组织标本制作成组织芯片,用RNAscope原位杂交技术和NR1H4探针检测胰腺导管腺癌组织芯片中NR1H4 mRNA的表达,用多聚物二步法的免疫组织化学(IHC)技术检测FXR/NR1H4蛋白的表达。采用χ^2检验分析FXR/NR1H4 mRNA和蛋白表达与临床病理特征的关系,以Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险回归模型研究FXR/NR1H4 mRNA和蛋白表达与预后的关系。结果 176例人胰腺导管腺癌组织中,RNAscope原位杂交技术所测的NR1H4 mRNA阳性表达率为68.75%(121/176),IHC技术所测的FXR/NR1H4蛋白阳性表达率为77.27%(136/176)。FXR/NR1H4 mRNA和蛋白表达均与肿瘤临床分期(χ^2=5.391,P=0.020;χ^2=4.108,P=0.042)、肿瘤分化程度(χ^2=6.560,P=0.010;χ^2=4.969,P=0.026)有关,蛋白的表达也与肿瘤大小有关(χ^2=4.957,P=0.026);两者与患者性别、年龄、神经浸润、肿瘤部位、淋巴结转移均无关(P均>0.05)。Kaplan-Meier生存分析结果显示,FXR/NR1H4 mRNA和蛋白高表达的患者无进展生存期及总生存期均短于低表达的患者(P均<0.05)。Cox比例风险回归分析结果显示,FXR/NR1H4蛋白高表达为胰腺导管腺癌患者无进展生存期(RR=1.701,95% CI 1.235~2.432,P<0.05)和总生存期(RR=2.356,95% CI 1.983~2.832,P<0.05)的独立危险因素。结论 RNAscope原位杂交技术与IHC技术可以相互印证,保证检测结果的可靠性。胰腺导管腺癌组织中FXR/NR1H4的表达与患者的临床分期和分化程度有关,其高表达是影响患者预后的独立危险因素。

膳食多酚通过法呢醇X受体调节脂质代谢作用研究进展

高脂血症是许多慢性疾病的基础病因,由高脂血症引发的心脑血管病等慢性疾病已成为世界性的公共健康问题。法呢醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)在胆固醇、甘油三酯等代谢上发挥的重要作用使其有望作为治疗高脂血症及相关疾病的药物靶点。膳食多酚具有良好的生物活性,可以通过调节FXR及其下游脂质代谢相关靶基因的表达从而发挥调节脂质代谢的作用。本文综述了膳食多酚通过FXR调节脂质代谢的研究进展。

肠道法尼醇X受体对糖脂代谢调节作用的研究进展

法尼醇X受体(farnesol X receptor,FXR),又称为胆汁酸核受体,是配体依赖性的核转录因子,可分布于体内肝脏、肠道等多个组织器官;胆汁酸是其内源性天然配体。近年有研究表明,肠道FXR对于糖脂代谢调节具有不可或缺的作用,肠道特异性FXR激动剂或抑制剂均可参与体内糖脂代谢调节。该文对近年来报道的肠道FXR在糖脂代谢中的作用进行系统的综述。

法尼酯衍生物X受体在2型糖尿病中的研究进展

国际糖尿病联盟(IDF)最新数据表明目前中国糖尿病患者在剧增。糖尿病是以胰岛素分泌相对或和绝对不足导致的慢性高血糖为特征的代谢性疾病,法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR,NR1H4)是能被胆汁酸激活的转录因子,可以通过多种途径调节血糖。回顾国内外有关法尼醇X受体介导β细胞胆汁酸代谢、影响GLP-1的分泌、抑制肝糖原异生、增加肝糖原储存、增加胰岛素的分泌和增强胰岛素的敏感性等机制发挥调节血糖平衡作用的研究,以及中医药干预FXR对糖脂代谢的相关研究,意在探索FXR与糖尿病的相关性,为糖尿病的发病机制提供新的理论依据。

Vonafexor(EYP001)的合成

以5-溴水杨醛为起始原料,与溴乙酸乙酯通过2步反应环合生成5-溴苯并呋喃-2-甲酸乙酯,再与1-Boc哌嗪反应生成5-(4-叔丁氧羰基哌嗪)苯并呋喃-2-甲酸乙酯;接着经N-氯代丁二酰亚胺(NCS)氯代得到4-氯-5-(4-叔丁氧羰基哌嗪)苯并呋喃-2-甲酸乙酯;最后脱去Boc保护基,与2,6-二氯苯磺酰氯反应得到4-氯-5-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯并呋喃-2-甲酸乙酯,水解后得到目标化合物EYP001,总收率为58.3%.

肠道法尼醇X受体在非酒精性脂肪性肝病中的作用机制及相关靶向药物

近年来非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发病率日益剧增,若患者不良生活方式无法及时调整,且临床尚缺乏有效的药物,使得NAFLD的治疗差强人意。法尼醇X受体(FXR)作为胆汁酸的主要受体,通过参与糖、脂代谢来影响NAFLD,而肠道FXR(iFXR)具有局限作用于肠道的优势,可避免全身释放所带来的副作用,在NAFLD的治疗上具有潜在的价值,但也存在一定的争议。综述了近年来iFXR在NAFLD的研究进展。

基于FXR通路研究獐牙菜调控ANIT诱导的肝损伤大鼠胆汁酸代谢效应机制

目的:研究獐牙菜对α-异硫氰酸萘酯(ANIT)诱导的胆汁淤积型肝损伤大鼠的保护作用。方法:将40只雄性SD大鼠分为正常对照组、模型对照组、熊去氧胆酸100 mg/kg组、獐牙菜194、385 mg/kg组。采用ANIT诱导大鼠急性肝内胆汁淤积型肝损伤模型,以獐牙菜进行干预,熊去氧胆酸为阳性对照,观察大鼠体质量及肝质量变化;测定胆汁流速,检测其血清ALT、AST、ALP、γ-GT活力,DBIL、TBIL、TBA含量;HE染色观察肝组织病理变化;qRT-PCR检测肝组织Fxr、Mrp2、Bsep、Ntcp、Cyp7a1和Shp mRNA的表达。结果:与正常对照组相比,模型对照组大鼠在ANIT干预后状态不佳,体质量逐日下降,胆汁流速显著下降(P<0.01);血清中AST、ALT、ALP、γ-GT、TBA、TBIL、DBIL活力或含量显著增加,肝脏系数显著增加(P<0.01);肝组织病理损伤明显,肝组织Fxr、Mrp2、Bsep、Ntcp和Shp的mRNA表达均明显下调,Cyp7a1的mRNA表达明显上调(P<0.05或P<0.01);与模型对照组相比,獐牙菜各剂量组及熊去氧胆酸100 mg/kg组中肝脏系数显著下降,肝组织病理损伤显著减轻,胆汁流速显著加快,血清中ALT、AST、ALP、γ-GT活力,TBIL、TBA和DBIL含量不同程度降低,Fxr和Bsep的mRNA表达上调,Cyp7a1的mRNA表达下调(P<0.05或P<0.01);獐牙菜385 mg/kg组和熊去氧胆酸100 mg/kg组Mrp2和Ntcp的mRNA表达上调,獐牙菜各组大鼠肝脏中的Shp mRNA表达上调(P<0.05或P<0.01)。结论:獐牙菜具有保护ANIT诱导的胆汁淤积型肝损伤大鼠肝损伤的作用。