法罗培南钠片人体药动学研究

目的 研究中国健康受试者口服不同剂量法罗培南钠片的药动学。方法 30名健康爱试者（男性15名，女性15名）按性别随机分为3组，分别口服低、中、高（200，400，600mg）3个剂量的法罗培南钠片，于不同时间分别从受试者肘静脉取血4mL．离心分离血浆，对低浓度和高浓度样品分别处理后，高效液相色谱法测定血浆中法罗培南钠浓度。采用DASVer1．0药动学软件进行房室模型判断并计算药动学参数。结果 法罗培南钠的体内经时过程符合有滞后时间的一室模型，口服低、中、高3个剂量组的tmax分别为（0．85±0．29），（0．73±0．34）和（0．88±0．29）h；ρmax分别为（2．154±0．65），（4．425±2．403）和（8．126±2．635）mg·L^-1；AUC0-t分别为（4．368±1．934），（9．273±7．817）和（18．431±9．167）mg·h·l^-1；t1/2分别为（0．642±0．111），（0．769±0．217）和（0．702±0．120）h。结论 健康人单剂量口服法罗培南钠片的体内药动学符合有滞后时间的一房室模型，ρmax与AUC与服药剂量呈正相关，不同性别受试者单剂量口服法罗培南钠片后的药动学参数在男、女性受试者中无明显差异，表明男、女性受试者口服法罗培南钠片后的体内药动学过程基本相同。

法罗培南钠的合成

(3R,4R)-4-乙酰氧基-3-[(1R)-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁-2-酮与(R)-四氢呋喃-2-硫代羧酸经缩合、酰化、Wittig反应、脱保护、水解等反应制得青霉烯类抗生素法罗培南钠,总收率约37%。

HPLC法测定法罗培南钠含量及有关物质

目的:建立法罗培南钠的 HPLC 测定及有关物质检测方法。方法:采用 Phenomenex prodigy ODS 3色谱柱(150 mm×4.6 mm,5μm),流动相:磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾4.8 g、磷酸氢二钠5.4 g 和溴化四丁基铵1.0 g,加水溶解,使成1000 mL)-乙腈(85:15),检测波长:305 nm,流速:1.0 mL·min^(-1),柱温:40℃。结果:法罗培南钠浓度在4.875～624μg·mL^(-1)范围内,与峰面积呈良好线性关系(r=1.000),其平均回收率±RSD 为(100.9±1.7)%,最低检测限为0.1 ng。结论:本法简便、专属,重现性好,可用于测定法罗培南钠含量及有关物质。

新型青霉烯类抗生素法罗培南钠

法罗培南钠(faropenem sodium)是青霉烯类中惟一既可口服又可注射的抗生素,它经由阻止细菌细胞壁合成而显现抗菌、杀菌作用,具有独特的药动学性质。其抗菌谱广泛,包括需氧G+菌、需氧G-菌及厌氧菌。在呼吸道、泌尿道、妇产科、口腔科以及眼科感染上已取得了良好的效果。现对法罗培南钠的作用机制、抗菌活性、毒理学、药动学及临床研究进展进行综述。

法罗培南钠在健康受试者单剂量及多剂量静脉滴注的药代动力学研究

目的研究12名健康志愿者按400mg单剂量和多剂量静脉滴注注射用法罗培南钠后的药代动力学。方法多剂量给药方案为每天2次,连续5次。采用高效液相色谱法测定法罗培南钠的血药浓度及尿药浓度。血药浓度—时间数据用3p87软件处理,按两室模型拟合并求算药代动力学参数。尿药排泄数据采用尿药速率法。结果单剂量给药后的药代动力学参数分别为:Cmax为(45.20±8.73)mg.L-1;T12α为(0.401±0.096)h;T12β为(1.419±0.267)h;AUC0-12(以梯形法计算)分别为(59.216±11.886)mg.h.L-1;尿累积排泄率为(30.48±12.77)%,T12为(0.993±0.088)h,Ke为(0.227±0.097)h-1。多剂量给药达稳态后的药代动力参数分别为:Cmssin为(0.03±0.02)mg·mL-1;Csmsax为(44.60±9.08)mg·mL-1;Cav为(4.939±1.048)mg.L-1;(T_1/2)α为(0.340±0.105)h;(T_1/2)β为(1.257±0.173)h;AUC0ss-τ为(59.268±12.571)mg.h.L-1;尿累积排泄率为(40.55±17.53)%,T_1/2为(1.085±0.069)h,Ke为(0.296±0.136)h-1。结论该药在人体内的分布和消除速度不随连续给药而变化。按400mg,每天2次的给药方案,在体内可达到有效血药浓度,且安全性好,适合临床推广应用。

法罗培南钠片治疗急性细菌性感染随机双盲对照临床研究

目的评价法罗培南钠片(青霉烯类抗生素)治疗临床常见致病菌引起的呼吸、泌尿系统细菌感染性疾病的疗效和安全性。方法用多中心随机双盲单模拟阳性药平行对照试验方法,共入选有效病例226例,试验组(法罗培南钠)入选114例,对照组(头孢泊肟酯)入选112例,法罗培南钠片每日600mg,头孢泊肟酯片每日200mg,疗程均为7～14天。结果试验组与对照组临床痊愈率分别为83.33%和80.36%,总有效率分别为95.61%和95.54%;细菌清除率均为98.94%。药物不良反应发生率分别为6.84%和6.14%。结论法罗培南钠片治疗临床常见急性细菌性感染安全、有效。

法罗培南钠片与头孢呋辛酯片治疗呼吸道细菌性感染135例

目的：评价国产法罗培南钠片治疗呼吸道细菌性感染的有效性及安全性。方法：采用多中心随机双盲对照临床试验设计，选用135例患者随机分配到试验组（67例，服法罗培南钠片）和对照组（68例，服头孢呋辛酯），给药方案均为每次1片，口服，tid，疗程为6～14d。结果：试验组与对照组的痊愈率分别为73．13％和77．94％（P=0．5272），有效率分别为98．51％和97．06％（P=0．5796），细菌阳性率分别为83．58％与75．00％，细菌清除率分别为98．21％与98．04％（P=0．6933），不良反应发生率分别为7．35％与5．80％（P=0．7445）。结论：法罗培南钠片是治疗呼吸道细菌感染的有效和安全的药物。

法罗培南钠与头孢泊肟酯口服治疗急性细菌性感染的最小成本分析

目的评价法罗培南钠片与头孢泊肟酯片治疗急性细菌性感染的经济学效果。方法根据文献资料,对法罗培南钠片(试验组)与孢泊肟酯片(对照组)治疗226例急性细菌性感染的方案进行最小成本分析。结果对照组、试验组成本分别为(811.64±136.66)元、(1011.13±187.96)元;总有效率分别为95.54%、95.61%;成本-效果比分别为(8.50±1.43)、(10.58±1.97)。结论头孢泊肟酯治疗急性细菌性感染相对于法罗培南钠具有明显的药物经济学优势。

法罗培南钠颗粒的人体药动学研究

目的:建立液相色谱串联质谱法(LC-MS-MS)测定人血浆中法罗培南浓度,研究法罗培南钠颗粒在健康中国志愿者体内的药动学行为。方法:选取10名健康志愿者(男女各半)口服100mg的法罗培南钠颗粒,进行单次给药及多次给药达稳态后的药动学研究,采集静脉血样,血浆样品用三氯乙酸沉淀蛋白后用液相色谱串联三级四极杆质谱检测原形药物浓度。结果:法罗培南在5.02～6528ng/mL范围内线性关系良好,最低检测限为2ng/mL(S/N≈3),平均回收率>90%,批间批内RSD均小于10%。计算得到单次口服100mg法罗培南钠颗粒的主要药动学参数:Cmax为(2322±1345)ng/mL,tmax为(0.78±0.32)h,t1/2为(0.98±0.34)h,MRT为(1.8±0.4)h,AUC0-8为(3953±1906)ng·mL-1.h,AUC0-∞为(3980±936)ng·mL-1.h。连续多次口服法罗培南钠颗粒达稳态后,测得法罗培南钠的主要药代动力学参数:Cssmax为(2870±1178)ng/mL,Cssmin为(72±55)ng/mL,Cssav为(658±439)ng/mL,tmax为(0.80±0.20)h,t1/2为(0.91±0.16)h,AUCss为(5263±3513)ng·mL-1.h。结论:LC-MS-MS法操作简便快速,灵敏度高,结果准确,适合人血浆中法罗培南的浓度测定;多次给药达稳态时主要药动学参数与单次给药基本一致,统计分析差异无统计学意义,表明法罗培南钠在体内基本无积蓄。

高效液相色谱法测定人血浆中法罗培南钠

目的:建立测定人血浆中法罗培南钠的反相高效液相色谱法。方法:对低浓度和高浓度样品分别处理后,应用 Diamon-sil C_(18)分析柱(150 mm×4.6 mm,5 μm),流动相:0.02 mol·L^(-1)磷酸二氢钾溶液(用磷酸调 pH 2.9)-乙腈(69:31),流速:1 mL·min^(-1);柱温:30℃;紫光检测波长:318 nm。结果:血浆中法罗培南钠浓度在0.0125～0.4 μg·mL^(-1)和0.25～12 μg·mL^(-1)范围内,回归方程分别为:A=131.76C-0.6671(r=0.9992)和 A=30.29C-0.2740(r=0.9993);高浓度血浆样品中法罗培南的平均提取回收率为96.9%(n=6),低浓度血浆样品中法罗培南的平均提取回收率为92.9%(n=6)。日内、日间 RSD均小于9%。结论:本方法准确灵敏,重复性好,可用于药代动力学研究。

注射用法罗培南钠在健康人体的耐受性及其连续给药的药代动力学

目的确定注射用法罗培南钠(碳青霉烯类抗生素)最大耐受剂量及其连续给药的药代动力学研究。方法58名健康受试者分别单次静滴注射用法罗培南钠100、200、300、450、600、800 mg及连续静滴给药每次200、300mg,每日3、2次,连续滴注7天。用HPLC法测定连续静滴注射用法罗培南钠200 mg组受试者血浆及尿中法罗培南的浓度。结果单次450 mg组和连续200、300 mg组,各1人血清ALT、AST升高外;其余受试者无任何不良反应发生。连续多剂量静滴法罗培南钠200 mg后,其药代动力学参数:tm ax为(1.00±0.00)h;Cm ax为(15.80±3.96)μg.mL-1;t1/2为(1.07±0.27)h;CL/F为(0.15±0.03)L.kg.h-1;Vd/F为(0.23±0.07)L.kg-1;Cav为(2.81±2.96)μg.mL-1;DF为(6.55±5.47);AUC0-t为(24.00±6.23)μg.h.mL-1;AUC0-∞为(23.70±6.27)μg.h.mL-1。其12 h累积尿药排泄率为40.49%。结论其最大耐受剂量为800 mg;推荐Ⅱ期临床剂量为每次200mg,每日3次。

法罗培南钠片治疗细菌性感染的随机双盲对照临床研究

目的评价国产法罗培南钠片治疗细菌性感染的临床疗效与安全性。方法采用多中心、双盲、随机对照试验设计，以头孢克洛为对照药，两组均口服，每次2片，tid，疗程5～10d。结果本研究共纳入60例，法罗培南组和头孢克洛组各30例，其中法罗培南组及头孢克洛组纳入ITT分析均为30例，PP分析分别为28和30例。疗程结束时，呼吸系统PP人群中，法罗培南组与头孢克洛组治疗后总痊愈率和有效率分别为71．43％与47．67％和92．86％与93．33％，泌尿道PP人群中，法罗培南组与头孢克洛组总痊愈率和有效率分别为85．71％与73．33％和100％与93．33％。疗程结束时两组细菌清除率均分别为83．33％和79．17％，法罗培南组和头孢克洛组的不良反应发生率分别为10．71％和20％，主要表现为恶心、呕吐、头晕、皮疹、腹泻等。以上结果两组比较无统计学差异（P〉0．05）。结论国产法罗培南钠片治疗呼吸道感染和泌尿道感染疗效确切，安全性较好。

法罗培南钠片与头孢呋辛酯片治疗泌尿系统细菌性感染对照研究

目的评价国产法罗培南钠片治疗泌尿系统细菌性感染的有效性及安全性。方法采用多中心随机双盲对照临床试验设计,125例患者随机分为试验组（予法罗培南钠片,62例）和对照组（予头孢呋辛酯片,63例）。给药方法为法罗培南钠组150 mg/次,头孢呋辛酯组250 mg/次,均为每日3次,口服,疗程为6~14 d。结果法罗培南钠组与头孢呋辛酯组痊愈率分别为77%和73%（P=0.565 9）,有效率分别为95%和100%（P=0.080 5）,细菌清除率分别为96%与100%（P=0.116 7）,不良反应发生率分别为2%与3%（P=0.744 5）。2组比较均无显著性差异。结论法罗培南钠片是治疗泌尿系统细菌性感染的有效和安全的药物。

注射用法罗培南钠治疗急性尿路感染多中心随机对照临床研究

目的评价注射用法罗培南钠(碳青霉烯素抗生素)治疗急性尿路感染的有效性和安全性。方法采用多中心、随机、平行对照试验设计,共入选病例144例,进入PPS(符合方案集)分析131例,其中试验组(法罗培南钠组)66例,法罗培南每次0.3g,每日2次静脉滴注;对照组(亚胺培南/西司他丁钠组)65例,每次亚胺培南0.5g,每日2次静脉滴注;一般疗程均为7-14天,最短疗程不少于5天。结果试验组与对照组:临床痊愈率分别为66.67%和61.54%;总有效率分别为95.45%和95.38%;细菌清除率分别为96.23%和92.31%;药物不良反应发生率分别为14.08%和11.11%。结论注射用法罗培南钠治疗急性尿路感染安全、有效。

注射用法罗培南钠Ⅰ期临床耐受性试验

目的评价健康人体对法罗培南钠注射液的耐受性。方法将31名健康志愿受试者随机分为单次给药组(n=24,单次静脉滴注法罗培南钠200、400、800、1 000和1 200 mg)和多次给药组(n=7,以400 mg bid的剂量连续用药7 d)。观察用药前后受试者生命体征、心电图和血生化指标的变化,并观察和记录药物不良反应。结果单次给药后1、8及24 h,受试者生命体征、心电图及血生化指标均未发现有临床意义的异常变化。1名受试者发生与药物无关的不良事件,主要表现为腹痛、腹泻症状,程度较轻,1 d后自行恢复。多次给药耐受性实验结果显示,给药后第4天和第8天,受试者生命体征、心电图及血生化指标均未发现有临床意义的异常变化;且未发生任何不良事件。结论健康人体单次静脉滴注200～1200 mg及多次静脉滴注400 mg法罗培南钠是安全且可以耐受的,该药有进一步开发的价值。

法罗培南钠治疗急性细菌性呼吸道感染疗效观察

目的评价国产法罗培南钠片治疗急性细菌呼吸道感染的临床疗效和安全性。方法采用多中心、随机对照试验,选择急性细菌呼吸道感染患者120例,试验组用法罗培南钠治疗,对照组采用头孢克洛治疗。结果试验组和对照组的痊愈率分别为44.07%和28.57%;有效率分别为89.83%和83.33%;试验组和对照组的细菌清除率分别为96.08%和91.00%,两组差异无统计学意义(均P>0.05);试验组和对照组的不良反应发生率分别为1.69%和3.36%,两组差异无统计学意义(P>0.05)。结论法罗培南钠片是一种安全有效的治疗细菌性呼吸道感染的口服抗生素。

RP-HPLC法测定法罗培南血药浓度和尿药浓度

目的：建立测定法罗培南血药浓度和尿药浓度的RP-HPLC法。方法：采用Diamond C18色谱柱（250mm×4．6mm，5μm），血样与尿样测定流动相分别为0．02mol／L磷酸二氢钾缓冲液（pH=2．95）：乙腈=75：25和81：19，流速均为1．0mL／min，检测波长均为318nm。结果：血浆样品的线性范围为0．03125～2．5μg／mL（r=0．9999）、2．5～120μg／mL（r=0．9997），最低检测浓度为31．25ng／mL，绝对回收率为68．9％～77．8％；尿液样品的线性范围为0．5～20μg／mL（r=0．9999）、20～1600μg／mL（r=0．9997），最低检测浓度为0．5μg／mL，绝对回收率为96．5％～106．0％。日内及日间精密度均〈11．0％。结论：本方法简单、快速，灵敏度和准确度较高，能满足法罗培南钠注射液临床药动学研究的需要。

法罗培南钠片治疗细菌性呼吸道感染疗效及体外抗菌活性研究

目的评价法罗培南钠片治疗细菌性呼吸道感染疗效及体外抗菌活性。方法轻、中度细菌性呼吸道感染患者50例,随机分为2组：A组（治疗组）25例用法罗培南钠片治疗,B组（对照组）25例用头孢克洛治疗,2组均每次口服1片,tid,疗程5-10 d,观察临床疗效;患者痰或咽拭子中分离,培养细菌,测定抗生素最低抑菌浓度（M IC）。结果A治疗组有效率为92%,B对照组有效率为84%,2组比较差异无显著性（P〉0.05）;法罗培南钠片对呼吸道常见细菌有良好抗菌活性;2组均无病例发生严重不良反应。结论法罗培南钠片是一种安全有效的治疗细菌性呼吸道感染的口服抗生素。

口服法罗培南钠片治疗急性盆腔炎多中心随机对照临床研究

目的探讨法罗培南钠片治疗急性盆腔炎的有效性和安全性。方法通过一项多中心、随机、平行对照研究设计,共有144例病例入组,对与方案集吻合的131例进行统计学分析,其中研究组（法罗培南钠组）66例,口服法罗培南钠,每次0.2 g,每天3次;对照组（头孢曲松钠联合甲硝唑组）65例,头孢曲松钠2.0 g联合甲硝唑0.5 g,静脉滴注,每天1次;平均治疗时间为7~14 d（最短不少于5天的时间）。结果研究组与对照组临床治愈率分别为77.27%和78.46%,差异无统计学意义（P〉0.05）;总有效率分别为95.45%和95.38%,差异无统计学意义（P〉0.05）;细菌根除率分别为92.42%和92.31%,差异无统计学意义（P〉0.05）;药物不良反应（ADR）发生率分别为12.68%和13.89%,差异无统计学意义（P〉0.05）。结论法罗培南钠片治疗急性盆腔炎安全、有效,且患者服药方便、依从性好。

注射用法罗培南钠对金葡菌的体内外抗菌活性研究

目的研究注射用法罗培南钠对临床分离的金葡菌的体内外抗菌活性。方法用头孢西丁纸片法在近年来本室保存的临床分离金葡菌中筛选耐甲氧西林的金葡菌(methicillin resistant staphylococcus aureus,MRSA),用琼脂平板稀释法测定法罗培南和万古霉素对甲氧西林敏感的金葡菌(methicillin sensitive staphylococcus aureus,MSSA)和MRSA菌株的最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC)。根据MIC选择对法罗培南敏感、中度和高度耐药的MRSA菌株及1株MSSA建立小鼠腹膜炎模型,以注射用法罗培南钠及万古霉素通过静脉注射进行感染动物的治疗,评价对感染小鼠的保护作用。结果151株金葡菌中共分离出65株MRSA,阳性率为43%;体外试验法罗培南和万古霉素对86株MSSA均敏感。65株MRSA对法罗培南敏感者10株,其余均耐药;对万古霉素均敏感。注射用法罗培南钠对4株菌的ED_(50)分别为38.3、38.6、71.9和7.07mg/kg;万古霉素则为2.25、10.18、20.85和1.77mg/kg。结论注射用法罗培南钠对MSSA有良好的体内和体外抗菌活性;注射用法罗培南钠对MRSA无效,即使体外敏感。