Efficacy and safety of fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection: systematic review and meta-analysis

To compare the efficacy and safety of fidaxomicin and vancomycin for the treatment of patients with Clostridium difficile infection （CD1）, randomized controlled trials （RCTs） of fidaxomicin versus vancomycin for the treatment of CDI published in Pubmed, Embase, Web of Science and the Cochrane library were searched. Two reviewers independently extracted the data. The primary outcome was the rates of clinical cure. The secondary endpoints were the rates of CDI recurrence in the 4 weeks period after the end of therapy and rates of global cure, adverse events. Meta-analysis was performed using the Mantle-Haenszel fixed effect method （FEM）. Odds ratios （ORs） with 95% confidence intervals （95% CIs） were reported. The results indicated that two large randomized controlled trials were included in the meta-analysis. Clinical cure with fidaxomicin was similar to with vancomycin both in the modified intention to treat （OR = 1.17, 95% CI 0.82-1.66, P = 0.40） and in the per-protocol population （OR = 1.24, 95% CI 0.80-1.92, P = 0.34）. There were no significant differences in the rates of clinical cure between fidaxomicin and vancomycin in the subgroups analyzed by age, patients＇ status, and previous CDI, infection with B 1 strain, severity baseline, and exposure to concomitant antibiotics. Recurrence of CDI was significantly less common among fidaxomicin-treated patients compared with vancomycin-treated patients both in the modified intention-to-treat population （OR = 0.47, 95% CI 0.34-0.65, P〈0.00001） and in the per-protocol population （OR = 0.45, 95% CI 0.31-0.62, P〈0.0001）. Treatment with fidaxomicin compared with vancomycin was associated with significantly higher rates of global cure both in the modifed intention-to-treat population （OR = 1.75, 95% CI 1.35-2.27, P〈0.0001） and in the per-protocol population （OR = 1.86, 95% CI 1.40-2.47, P〈0.0001）. Our recta-analysis suggests that fidaxomicin is not superior to vancomycin in rates of clinical cure, while fidaxomicin significantly decreases the rates of CDI recurrence and significantly improves the rates of global cure compared with vancomycin. Thus, fidaxomicin is a promising candidate for treatment of the CDI, especially in decreasing the rates of CDI recurrence and improving the rates of global cure.

Therapeutics involved in managing initial and recurrent Clostridium difficile infection:An updated literature review

Clostridium difficile infection(CDI)has been increasing due to the effect of recurrent hospitalizations.The use of antibiotics has been shown to alter the gut microbiome and lead to CDIs.The treatment is limited to three major antibiotics;however,the incidence of recurrent CDIs has been increasing and drug resistance is a major concern.This aspect is a growing concern in modern medicine especially in the elderly population,critical care patients,and immunocompromised individuals who are at high risk of developing CDIs.Clostridium difficile can lead to various complications including septic shock and fulminant colitis that could prove to be lethal in these patients.Newer modalities of treatment have been developed including bezlotoxumab,a monoclonal antibody and fecal microbiota transplant.There have been studies showing asymptomatic carriers and drug resistance posing a major threat to the healthcare system.Newer treatment options are being studied to treat and prevent CDIs.This review will provide an insight into the current treatment modalities,prevention and newer modalities of treatment and challenges faced in the treatment of CDIs.

激光散射法测定非达霉素粒度的方法开发与验证

目的 建立激光散射法测定非达霉素原料药粒度的方法。方法 采用Mastersizer 2000激光粒度仪,干法测定,标准文丘里管,样品折射率1.50,颗粒吸收率0.01,分散气压0.20 MPa,振动进样速度80%,背景和测定扫描时间10 s,遮光度范围0.5%~5.0%,每个试样重复测定2次。结果 所建立方法的重复性、中间精密度、耐用性考察结果的RSD均小于10%。结论 该方法准确度高、重复性好,可用于非达霉素原料药的粒度测定。

艰难梭菌抗菌药物耐药机制研究进展

艰难梭菌(Clostridioides difficil,CD)是医疗机构感染性腹泻最常见的病原之一,并被美国疾病控制和预防中心列为需要紧急和积极应对的耐药威胁。许多耐药基因可在医疗机构、社区和自然环境中不同菌种间转移,随着新耐药机制的产生与获得,CD的抗微生物药物耐药性(antimicrobial resistance,AMR)也在不断演变。CD的耐药机制多种多样,包括化学修饰造成失效、药物靶点的修饰以及药物的主动外排等。既往CD对大环内脂类和喹诺酮类药物耐药性及耐药机制研究较为充分,但对甲硝唑、万古霉素等艰难梭菌感染(Clostridioides difficile infection,CDI)治疗药物的耐药机制研究尚处于起步阶段。近年来研究发现,一些既往CD研究中未考虑的机制如质粒介导的耐药,同样可能在艰难梭菌AMR中发挥重要作用。本文主要综述了CD对甲硝唑、万古霉素和非达霉素等治疗用抗菌药物的耐药机制研究进展,以期为CDI的防治与新抗菌药物和新耐药菌检测试剂盒的研发提供参考。

ICP-MS法同时测定非达霉素片中6种元素杂质

采用微波消解法对非达霉素片进行前处理后,通过电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)同时测定非达霉素片中6种元素杂质(镍、砷、钒、钴、镉、铅)。在0~50μg·L^(-1)范围内,各元素线性关系良好,检出限在0.0065~0.0688μg·L^(-1)之间,加标回收率在92.15%~103.1%之间,RSD值不超过5%。该方法灵敏度高、准确度好,适用于非达霉素片中元素杂质的检测。

非达霉素活性降解产物的制备

目的 制备非达霉素活性降解产物.方法 以非达霉素为起始原料,研究其活性降解产物的制备条件,并通过核磁共振波谱和质谱分析鉴定降解产物的结构.结果 非达霉素在碱性溶液中易发生水解反应,最佳反应条件为：碱水浓度0.1～0.2mol/L,温度20℃～30℃,时间20～24h;水解产物经ODS纯化后色谱纯度大于98.5％;经核磁共振波谱和质谱分析鉴定为去丁酰化的非达霉素.结论 建立了非达霉素活性降解产物的制备方法,并进行了结构鉴定,为其进一步研究提供了参考.

非达霉素原料药中有关物质的检查方法研究

目的:建立非达霉素原料药中有关物质的检查方法。方法:分别考察正相-紫外检测器色谱系统、反相-蒸发光散射检测器色谱系统、反相-紫外检测器色谱系统对非达霉素原料药中有关物质的检出能力,优选出最佳色谱系统。建立有关物质检查的高效液相色谱法,色谱柱为Agilent Eclipse XDB C18,流动相A为0.2%三乙胺缓冲液(pH 3.8)-乙腈(55∶45,V/V)、流动相B为0.2%三乙胺缓冲液(pH 3.8)-乙腈(20∶80,V/V)(梯度洗脱),流速为1.0 mL/min,检测波长为230 nm,柱温为35℃,进样量为10μL;以不加校正因子的主成分自身对照法计算有关物质含量。结果:非达霉素在正相-紫外检测器色谱系统下不能有效分离杂质C、F,在反相-蒸发光散射检测器色谱系统下仅能检出杂质C、D、E、F 4个杂质;在反相-紫外检测器色谱系统下可检出11个杂质,故以此系统进行有关物质检查。在方法学考察中,非达霉素检测质量浓度线性范围为0.5~20.0μg/mL(R2=0.999 9);检测限为0.05 ng,定量限为0.15 ng;重复性、中间精密度试验的RSD均小于2.0%(n=6);平均回收率为98.4%(RSD为3.6%,n=9)。3批非达霉素原料药中杂质含量分别为0.53%、0.51%、0.51%。结论:非达霉素在反相-紫外检测器色谱系统下进行杂质检查效果最好;建立的有关物质检查方法专属性强、灵敏度高,可用于非达霉素原料药中有关物质的检查。

产非达霉素药用植物内生放线菌N12W0304的分类鉴定

目的对一株分离自药用植物仙鹤草中的产非达霉素菌株N12W0304进行分类研究。方法通过形态特征、培养特征观察、生理生化特征、胞壁分析及16S r DNA序列分析等多相分类研究对菌株进行鉴定。结果菌株N12W0304属于游动放线菌属(Actinoplanes sp.)菌株。结论本报道是首次从仙鹤草中分离到游动放线菌属非达霉素产生菌。

非达霉素潜在有机杂质的纯化与结构鉴定

目的分离和鉴定非达霉素潜在有机杂质,为其贮藏条件提供依据。方法采用制备液相色谱技术,对经过热降解的非达霉素精粉中的潜在有机杂质进行分离制备,并通过核磁共振光谱和质谱分析鉴定杂质结构。结果非达霉素精粉60℃条件下放置4个月,潜在有机杂质比例大于5.50%,使用UniSil C18(21.2mm×250mm, 10μm)制备柱,以乙腈-0.5‰醋酸溶液(50:50, V/V)为洗脱剂进行制备,得到目标潜在杂质单体,经核磁共振光谱和质谱分析鉴定为8位羰基-非达霉素。结论建立了非达霉素潜在有机杂质的制备方法,并进行了结构鉴定,为非达霉素贮藏条件的选择及安全性控制提供了参考。

应用常压室温等离子体诱变技术选育非达霉素高产菌株

目的通过菌种诱变方法筛选获得非达霉素高产菌株。方法以非达霉素产生菌N12W-396作为出发菌株,采用新型常压室温等离子技术(atmospheric and room temperature plasma,ARTP)结合非达霉素自身抗性处理诱变菌种,以摇瓶发酵液效价作为筛选指标。结果与出发菌株相比,获得的高产突变株FD-13-194的摇瓶发酵能力提高了42.9%,且遗传性能稳定,在50L发酵罐中发酵208h非达霉素产量可达2612μg/mL。研究表明,ARTP最佳的照射时间为300s,非达霉素抗性筛选的最小抑菌浓度(MIC)为1800μg/mL。结论常压室温等离子体诱变技术能够有效的作用于非达霉素产生菌,结合其自身产物抗性筛选是获得高产菌株的良好手段,有利于提高非达霉素的工业生产水平。

Clinical update for the diagnosis and treatment of Clostridium difficile infection

Clostridium difficile infection(CDI)presents a rapidly evolving challenge in the battle against hospitalacquired infections.Recent advances in CDI diagnosis and management include rapid changes in diagnostic approach with the introduction of newer tests,such as detection of glutamate dehydrogenase in stool and polymerase chain reaction to detect the gene for toxin production,which will soon revolutionize the diagnostic approach to CDI.New medications and multiple medical society guidelines have introduced changing concepts in the definitions of severity of CDI and the choice of therapeutic agents,while rapid expansion of data on the efficacy of fecal microbiota transplantation heralds a revolutionary change in the management of patients suffering multiple relapses of CDI.Through a comprehensive review of current medical literature,this article aims to offer an intensive review of the current state of CDI diagnosis,discuss the strengths and limitations of available laboratory tests,compare both current and future treatments options and offer recommendations for best practice strategies.

艰难梭菌感染的治疗新药——非达霉素

非达霉素作为新型的大环内酯类抗生素,用于艰难梭菌感染的治疗。本文对非达霉素的化学结构、药理机制、抗菌活性、耐药机制、药动学性质、临床研究等方面作一综述。

治疗难辨梭菌感染的新18元大环内酯抗生素非达霉素

难辨梭菌感染(Clostridium difficile infection,CDI)发病率正在升高,在有些国家已成为医院获得性感染主要致病菌之一。经典药物治疗是采用万古霉素和/或甲硝唑治疗,但近年随着甲硝唑耐药新突变株出现,临床对其处理日益困惑。2011年1月非达霉素获美国食品和药物管理局批准上市,为本病治疗开辟了新的治疗途径。本文就非达霉素药效学、药动学、安全性、药物相互作用以及临床应用进行了综合介绍,并对比了非达霉素与万古霉素在治疗CDI时药理作用等区别,供临床应用时参考。

新型大环内酯类抗菌药物非达霉素的临床研究进展

近几年来,艰难梭菌感染(Clostridium difficile infection,CDI)的发病率越来越高,同时剧毒菌株的出现给CDI的治疗带来了很大的挑战;艰难梭菌的感染已经成为1个威胁全球公共健康的严重问题。非达霉素是1种新型大环内酯类抗菌药物,其分子中由18个原子形成内酯环,通过抑制RNA聚合酶发挥抗菌活性;由于其对艰难梭菌的特异性杀菌作用,非达霉素成为1种很有前景的CDI治疗药物。综述非达霉素在非临床药理毒理学、微生物学、临床药动学以及临床评价与安全性方面的研究进展。

非达霉素的HPLC快速检测方法

建立一种快速测定非达霉素含量的HPLC方法。色谱条件为:Unitary C18色谱柱(4.6 mm×150 mm,5μm),流动相为乙腈-0.05%乙酸水溶液(55∶45,体积比),流速1.0 mL·min-1,检测波长230 nm,柱温35℃。结果表明,非达霉素浓度在0.05~2.0 mg·mL-1范围内与峰面积呈良好的线性关系,相关系数R2=0.9991(n=6);平均加标回收率为93.5%(n=9),RSD为0.8%。该方法简单、快速、准确,适用于非达霉素菌种选育和生产过程质量控制分析。

艰难梭菌感染的临床抗菌药物治疗进展

艰难梭菌是抗菌药物相关性腹泻的主要原因,虽然抗菌药治疗是艰难梭菌感染的首选治疗方法,但目前有效的抗菌药种类相对较少。一些新型抗菌药,如卡达唑胺、苏洛霉素、利地尼唑已证明对艰难梭菌具有活性,其中一些已经被批准用于临床,或正在进行临床试验。在这篇综述中,将讨论艰难梭菌感染的当前和新兴临床抗菌药物治疗进展。

树脂吸附法分离纯化非达霉素的研究

目的研究大孔吸附树脂分离纯化非达霉素的工艺条件。方法以非达霉素的吸附量为考察指标,从中筛选树脂;并对吸附及解吸条件进行优化,得到适宜的纯化操作条件。结果 HZ816树脂为最佳吸附剂,优化的条件为吸附流速为2BV/h,解吸剂为80%的乙醇-水溶液。在此实验条件下所得产品纯度≥90%,收率≥60%。结论 HZ816树脂对非达霉素有较好的吸附分离性能,适合于非达霉素的提纯。

万古霉素和非达霉素对艰难梭菌体外抗菌活性的稳定性

目的探讨万古霉素和非达霉素对艰难梭菌体外抗菌活性的稳定性。方法采用体外多步诱导法对15株临床分离艰难梭菌菌株(其中核糖体分型HB1/RT001型2株,HB5/RT017型3株,HB6/RT012型3株,HB3型3株,HB24型1株,HB25型3株)以及5株标准艰难梭菌菌株(ATCC 700057、ATCC 1382、ATCC 9689、ATCC43598和ATCC 1870)进行体外诱导试验,分别在含1/2倍MIC和1倍MIC万古霉素和非达霉素的强化布鲁氏血平板上传代20次后,采用琼脂稀释法测定诱导前后所有菌株的MIC值变化。结果诱导前所有菌株对万古霉素的MIC范围在0.125~0.50μg/mL之间,诱导20代后MIC范围在0.50~2.00μg/mL之间;其中3株菌的MIC值出现4倍增长,13株菌的MIC值出现2倍增长。诱导前所有菌株对非达霉素的MIC范围在0.015~0.50μg/mL之间,诱导后MIC范围在0.0075~0.50μg/mL,其中3株菌的MIC值出现8倍增长,4株菌的MIC值出现4倍增长。结论万古霉素和非达霉素对艰难梭菌的体外抗菌活性的稳定性良好,不易产生继发性耐药。

非达霉素粗品中杂质的分离与鉴定

目的分离和鉴定非达霉素粗品中的杂质。方法采用制备液相色谱技术对非达霉素粗品中的杂质进行分离提纯,并通过核磁共振波谱和质谱分析鉴定杂质的结构。结果分离并鉴定了4个非达霉素杂质化合物,分别为非达霉素的有关化合物E、有关化合物K、有关化合物O和闰年霉素A4。结论杂质化合物与非达霉素骨架结构一致,属同系列化合物,由非达霉素发酵代谢过程产生,为非达霉素的质量控制和安全性评价提供了技术支持。

顶空气相色谱法测定非达霉素原料药中残留溶剂

采用顶空气相色谱法,色谱柱为CP8756毛细管柱,顶空平衡温度为70℃,平衡时间为40min,通过程序升温测定非达霉素原料药中4种残留溶剂。结果表明,在3.00~359.48μg·mL^-1范围内,甲醇的浓度与峰面积线性关系良好(R^2=0.9999),平均回收率为98.27%;在2.50~601.03μg·mL^-1范围内,乙醇的浓度与峰面积线性关系良好(R^2=0.9998),平均回收率为98.55%;在2.06~49.44μg·mL^-1范围内,乙腈的浓度与峰面积线性关系良好(R^2=0.9999),平均回收率为99.40%;在1.25~598.60μg·mL-1范围内,乙酸乙酯的浓度与峰面积线性关系良好(R^2=0.9999),平均回收率为98.51%。该方法操作简单、准确度高、重复性好,可用于非达霉素原料药中残留溶剂的质量控制。