大血管闭塞型急性缺血性脑卒中患者血清PTX3水平与机械取栓首次通过效应及预后的相关性研究

目的探讨正五聚蛋白3(pentraxin 3,PTX3)与大血管闭塞型急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)患者机械取栓首次通过效应的关系。方法选取2023年1~8月在聊城市人民医院进行治疗的大血管闭塞型AIS患者136例,进行机械取栓根据是否获得首次通过效应将其分为首次通过组(n=41)以及未首次通过组(n=95)。收集所有患者的临床资料并检测血清PTX3的水平。对所有患者进行三个月的随访,根据改良Rankin评分判定预后情况。采用多因素Logistic回归法分析大血管闭塞型AIS患者首次通过效应的影响因素,采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清PTX3对大血管闭塞型AIS患者首次通过效应的预测价值。结果首次通过组的预后情况良好率高于未首次通过组(56.10%vs 36.84%),差异具有统计学意义(χ^(2)=4.341,P=0.037)。与未首次通过组相比,首次通过组的年龄(59.38±5.12岁)、高血压比例(43.90%)、入院美国国立卫生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale,NIHSS)评分(13.58±4.16分)以及血清PTX3水平(1.21±0.32 ng/L)均低于未首次通过组(63.45±7.61岁,65.26%,15.75±5.13分,1.71±0.41ng/L),差异具有统计学意义(t/χ^(2)=3.129,5.395,2.389,6.944,均P<0.05)。经多因素Logistic回归法分析显示,年龄较小[OR(95%CI):0.859(0.752~0.982)]、无高血压[OR(95%CI):0.672(0.480~0.942)]、入院NIHSS评分下降[OR(95%CI):0.867(0.781~0.962)]以及血清PTX3水平下降[OR(95%CI):0.558(0.326~0.954)]均是大血管闭塞型AIS患者机械取栓首次通过效应的影响因素(Waldχ^(2)值=4.997,5.238,7.280,4.543,均P<0.05)。经过三个月随访,预后良好组的血清PTX3水平低于预后不良组(1.28±0.39 ng/L vs 1.65±0.43 ng/L),差异具有统计学意义(t=5.111,P<0.001)。经ROC分析显示,血清PTX3对大血管闭塞型AIS患者首次通过效应和不良预后的预测价值较高,曲线下面积(95%CI)分别为0.785(0.703~0.866)和0.734(0.651~0.806),最佳临界值分别为1.38 ng/L和1.56 ng/L。结论大血管闭塞型AIS患者机械取栓获得首次通过效应利于短期预后,血清PTX3的表达情况与大血管闭塞型AIS患者首次通过效应密切相关,且该指标对患者能否获得首次通过效应有较高的预测价值。

生理药动学模型在特殊人群药物相互作用研究中的应用进展

老年人、孕产妇、儿童和肝肾功能受损患者等特殊人群在药物治疗中具有与其他患者不同的生理特点和药物体内代谢过程,因此,在联合用药时易发生药物相互作用,增加药物治疗方案优化和新药开发难度。生理药动学(PBPK)模型通过改变代谢酶、转运体活性和清除率等代谢相关生理参数,可以较好地预测特殊人群的药物相互作用。基因多态性,肠道代谢等因素也影响PBPK模型预测结果的准确性。本综述旨在为特殊人群的临床用药方案优化和新药开发提供参考。

黄芩药动学研究进展

黄芩来源于唇形科植物黄芩(Scutellariae baicalensisGeorgi)的干燥根,具有清热燥湿,泻火解毒,止血,安胎的功效,在传统中医药及现代中药制剂中黄芩得以广泛应用。黄芩富含黄酮类化合物,其口服生物利用度较低,并且在肠道吸收过程中发生显著的首过效应。该文对近年来黄芩提取物及其主要活性组分药物动力学方面的研究进展加以综述,并讨论其未来研究中应注意的问题。

基于P-糖蛋白基因表达评价尼罗罗非鱼体内恩诺沙星代谢“首过效应”

为从药物酶的角度建立一种客观评价鱼类"首过效应"的方法,利用荧光定量PCR法测定尼罗罗非鱼(Oreochomis niloticus Linn)肝、肾组织中P-糖蛋白(P-gp)基因表达量,分析了单剂量(40 mg.kg 1)口服给药恩诺沙星(enrofloxacin,ENR)后,尼罗罗非鱼肠道、肝组织中mRNA水平的相对表达量与ENR血药浓度的时实相关性。实验结果显示:在尼罗罗非鱼肠道、肝组织中,P-gp基因在分子量127 bp处出现了与预期大小相符的特异性扩增片段。对尼罗罗非鱼口灌给药ENR后,ENR能迅速通过肠道进入血浆,其在肠道、肝和血浆中的消除速度较快,其药物时量曲线关系符合一级吸收的二室开放动力学模型。当血浆中ENR浓度达到最高达峰时(1 h),实验组肠道和肝中P-gp基因的相对表达量相对于对照组均表现出显著性差异(P<0.05);当肠道中ENR浓度达到最高峰时(2 h),实验组肠道P-gp基因的相对表达量则表现出极显著差异(P<0.01);当肝中ENR浓度达到最高峰时(2 h),实验组肝P-gp基因的相对表达量与对照组相比则表现出显著性差异(P<0.05)。该结果证实了鱼类P-gp基因参与药物代谢过程,提供了一种从分子水平揭示水产动物体内药物代谢规律的思路。

口服药物吸收中的生物药剂学性质

目的综述药物的生物药剂学性质对药物口服吸收的影响。方法依据本课题组在该领域的工作,查阅国内外30篇相关文献,并结合最新进展进行归纳总结。结果药物的溶解性、稳定性、膜通透性和首过作用等生物药剂学性质是影响药物口服后经胃肠道吸收的主要因素。结论药物的生物药剂学性质显著影响口服药物的吸收,在药物结构设计、制剂处方设计、临床合理用药及口服给药系统开发中应重视评价药物的生物药剂学性质。

小肠首过代谢的研究进展

肠道是口服药物的主要吸收器官,肠道上皮细胞中不仅存在大量影响药物吸收的转运体,还含有多种与肝脏中相同的代谢酶。此外,肠腔细菌丛中也含有大量代谢酶。这些因素使小肠成为肝外最重要的代谢器官。肠道对口服药物的首过代谢作用正逐渐被认识,其对口服药物的吸收和生物利用度的影响成为药物代谢性质评价的重要内容。本文概述了小肠上皮细胞中代谢酶的分布特点和含量,肠腔中菌丛的分布特点和所含代谢酶,并对药物肠道首过效应的国内外研究方法和进展进行了综述。

基于大鼠原位单向肠-肝血管灌流模型研究异绿原酸A的代谢

目的研究异绿原酸A在大鼠肠肝中的代谢情况。方法建立大鼠原位单向肠-肝血管灌流模型,采用HPLC测定灌流液中异绿原酸A的浓度,计算异绿原酸A在肠、肝的提取率和清除率。结果异绿原酸A的稳态肠提取率和清除率分别为(12.84±1.16)%和(1.28±0.08)m L/min,肝提取率和清除率分别为(68.42±2.20)%和(6.84±0.22)m L/min,肠、肝总提取率和总清除率分别(74.64±4.21)%和(7.46±0.38)m L/min。结论异绿原酸A在肝中有较强的代谢,首过效应明显。

T2毒素在灌流大鼠肠肝中的首过效应和代谢动力学

建立并用大鼠在体肠-肝灌流标本研究了T2毒素在大鼠肠肝中的首过效应和代谢转化动力学,T2毒素在大鼠肠肝中的主要代谢产物是HT2,3′-OHHT2和其葡萄糖醛酸结合物,T2毒素具有显著的肠肝首过效应,当毒素(42μg·ml^(-1))由上肠系膜动脉恒速单次灌流(8 ml·min^(-1))肠-肝标本时,穗态肝、肠抽提率分别为0.978和0.454,总有效清除率为7.91 ml·min^(-1),T2毒素在循环灌流大鼠肠-肝标本中的消除半衰期为6.5min,主要代谢产物HT2,3′-OHHT2的生成半衰期分别为8.5和38.5 min,结果表明,T2毒素经消化道中毒后,在肠和肝的首过代谢下能很快地转化为产物,因此,毒素在体内的毒效作用主要由其代谢产物表现出来。

中空栓剂在医院制剂中的发展前景

目的 :展示一种新剂型中空栓剂作为医院制剂发展的前景及可行性。方法 :参考国内外文献 ,概括中空栓剂的特性 ,并介绍其处方设计和制备方法。结果 :中空栓剂具有生物利用度高 ,副作用小 ,制剂稳定性好 ,临床应用广泛等优点 ,而且便于个体化给药 ,尤适于小儿、呕吐及慢性病患者应用。其处方设计和制剂制备简单。结论 :中空栓剂在医院制剂室中发展 ,具有良好的可行性和广阔的开发前景。

神阙穴外敷消肿散治疗肝硬化腹水的临床观察

目的观察神阙穴外敷消肿散治疗肝硬化腹水的临床疗效。方法将60例肝硬化腹水患者随机分为治疗组和对照组,每组30例。对照组予西药基础治疗,治疗组在对照组治疗措施基础上加用消肿散神阙穴外敷治疗。两组疗程均为14天,观察腹水量分度、腹胀程度及肝功能的变化情况。结果 1治疗前后组内比较,两组腹水量分度差异均有统计学意义(P<0.05);组间治疗后比较,腹水量分度差异有统计学意义,治疗组改善程度优于对照组(P<0.05)。2治疗前后组内比较,两组腹胀程度VAS评分差异均有统计学意义(P<0.05);组间治疗后比较,腹胀程度VAS评分差异有统计学意义(P<0.05)。3治疗前后组内比较,两组肝功能各指标差异均有统计学意义(P<0.05);组间治疗后比较,肝功能各指标差异无统计学意义(P>0.05)。结论神阙穴外敷消肿散治疗肝硬化腹水的疗效满意,可显著减少腹水量。

对新一届中国女排一攻进攻结构和效果的分析

运用Data Volley软件对中国女排在2005年的10场国际性比赛进行了临场统计,分析了新一届中国女排的进攻结构的主要特点,并对一传到位与不到位的情况下中国女排的不同进攻形式、不同进攻发起区域与不同进攻效果进行比较,得出相关结论。

肝肠首过效应对五味子醇甲在大鼠体内生物利用度的影响

目的以整体动物和肝肠首过代谢动物模型,考察五味子主要活性成分五味子醇甲在体内外的处置过程,探讨五味子醇甲低生物利用度的原因,为五味子的现代化开发提供必要的数据支撑。方法首先研究不同剂量的五味子醇甲在整体动物(大鼠)体内的药动学过程;其后借助颈静脉和幽门静脉插管的首过代谢模型,研究肝脏、肠道在五味子醇甲体内转化过程中的作用以及对其生物利用度的影响。结果在清醒大鼠体内,分别灌胃(i.g)给予10、20、50 mg·kg^(-1)五味子醇甲后,五味子醇甲表现为吸收快(T_(max),0.37、0.44、0.33 h)、体内平均停留时间短(MRT_(last),1.74、1.65、1.27 h)、生物利用度较低(F,12.0%,11.0%,9.35%)的药动学特性;经i.g和十二指肠穿刺(i.d)给予20 mg·kg^(-1)五味子醇甲的血药浓度-时间曲线下面积相近(AUC0-4 h,467.98 h·ng·mL^(-1) vs 469.03 h·ng·mL^(-1)),说明胃部首过效应对其生物利用度影响较小[胃利用度(FG)接近100%];经i.d给予20 mg·kg^(-1)五味子醇甲后,幽门静脉血中五味子醇甲的暴露量显著高于颈静脉中的暴露量(1648.08 h·ng·mL^(-1) vs 469.03 h·ng·mL^(-1),P<0.05),以此估算肠道发生代谢的部分为78.47%;幽门静脉注射(i.p.v)给药后经颈静脉采血,五味子醇甲的系统暴露量低于静脉注射(i.v)给药后经颈静脉采血的系统暴露量(1960.22 h·ng·mL^(-1) vs 2547.79 h·ng·mL^(-1)),以此估算五味子醇甲摄取入肝脏发生代谢的部分为23.06%;综合肝脏利用度(F_(h),76.94%=1-23.06%)、肠道利用度(F_(a)×F_(g),21.53%=1-78.47%),估算五味子醇甲的绝对生物利用度(F_(t))为16.57%,与i.g给药经颈静脉采血后计算的生物利用度(18.33%)接近;在体外肝、肠微粒体体系中,五味子醇甲发生明显的NADPH依赖的代谢。结论肝肠首过代谢在很大程度上影响五味子醇甲的生物利用度,而肠道代谢对五味子醇甲的首过代谢贡献程度更大,对其绝对生物利用度的影响更大。

中空栓剂的现状与展望

中空栓剂是近十几年发展的新剂型，具有生物利用度高，副作用小，制剂稳定性好等优点。它可替代某些注射剂、片剂，且可达到不同药物先后释放的目的。本文通过总结中空栓剂的特点，介绍了其应用及研究现状。

牡荆素-4'-O-葡萄糖苷在大鼠体内的首关效应研究

目的:研究牡荆素-4′-O-葡萄糖苷(VG)在大鼠体内的首关效应及其机制,为其新药剂型研究提供依据。方法:10只SD大鼠分为肝门静脉给药组和股静脉给药组,分别于肠系膜上静脉iv VG、股静脉灌注VG,通过测定VG在肝脏的AUC计算代谢率;15只SD大鼠分为胃灌注组、肠灌注组和肝门静脉给药组,分别于胃底、十二指肠灌注VG及肠系膜上静脉iv VG,通过测定VG在胃、肠的AUC计算代谢率;15只SD大鼠分为肠灌注组、股静脉给药组和生理盐水组,在给药前10 min,前2组大鼠灌注细胞色素P_(450)(CYP)3A与P糖蛋白(P-gp)的底物维拉帕米注射液(60 ml/kg),生理盐水组大鼠灌注等体积生理盐水,之后按照上述方法给药,考察维拉帕米对VG肠吸收的影响。结果:VG在肝脏、胃、肠道的代谢率分别为54.9%、1.7%、91.9%;灌注维拉帕米后,肠灌注组大鼠VG的AUC表现出轻微的增加趋势。结论:肝、肠首关作用是导致VG生物利用度低的主要因素,初步判断VG是肠道CYP 3A和/或P-gp的底物。

基于药代动力学特征定量评估金丝桃素肝肠首过效应

目的:评价不同给药途径下金丝桃素(Hyp)大鼠体内药代动力学特征及定量评估其肝肠首过效应。方法:大鼠分别经十二指肠(id)和门静脉(ipv)置管建立给药模型,经id(100 mg·kg^(-1),200 mg·kg^(-1),400 mg·kg^(-1)),ipv(50 mg·kg^(-1),100 mg·kg^(-1),200 mg·kg^(-1)),外周静脉(iv,50 mg·kg^(-1),100 mg·kg^(-1),200 mg·kg^(-1))给予Hyp。高效液相色谱法测定血药浓度,采取浓度时间曲线下面积(AUC)计算Hyp生物利用度(BA)以及肝脏提取率(Eh)和肠道提取率(Ei)。结果:经id、ipv、iv给予不同剂量Hyp,其AUC值均随给药剂量升高而升高,剂量标准化后AUC值呈剂量非依赖性;AUC_(id)显著低于AUC_(ipv)和AUC_(iv)(P<0.05),而AUC_(ipv)和AUC_(iv)差异无统计学意义。各给药途径不同剂量间T_(1/2)和清除率差异无统计学意义。id给予100 mg·kg^(-1)和200 mg·kg^(-1)Hyp后,其BA分别为(4.53±0.6)%、(9.27±2)%,Eh分别为(17.89±4.82)%、(17.01±9.48)%,Ei为(94.49±1.73)%、(88.82±3.09)%。结论:经不同给药途径给予Hyp,其剂量标准化后的AUC值呈非剂量依赖性,增加药物剂量不能显著提高BA。Hyp经历显著首过效应,肠道是其首过效应主要发生部位。

阴道给药与肌内注射黄体酮对子宫内膜孕激素水平影响的研究

目的:探讨阴道给药和肌内注射黄体酮给药后在血中和子宫内膜激素水平的影响。方法:采用单中心、前瞻性、随机对照研究方法,随机选择2009年12月至2011年8月在北京协和医院妇科51例健康绝经后女性,知情同意后随机分为两组,临床常规给药剂量阴道给药组给予黄体酮阴道缓释凝胶90 mg阴道给药,肌内注射给药组肌内注射黄体酮油剂20 mg,两组均每日1次,连续用药7天。在给药5~7天后测定血激素水平,活检取子宫内膜组织并利用放射免疫法(RIA)测定内膜孕酮浓度。比较两组用药后子宫内膜组织中及血中孕酮浓度及用药前后血中孕酮浓度。结果:完成研究并符合条件共39例,两组基线水平包括年龄、停经时间、基础激素水平差异无统计学意义(P>0.05),阴道给药组血中孕酮浓度与肌内注射组差异无统计学意义(P>0.05)。阴道给药组子宫内膜孕酮浓度(11.13±11.44 nmol/L)与肌内注射组(2.54±1.90 nmol/L)比较,差异有统计学意义(P=0.005)。阴道给药组用药前后血孕酮浓度变化(20.03±12.08 nmol/L)与肌内注射组(19.71±9.22nmol/L)比较,差异无统计学意义(P=0.822)。结论:与肌内注射给药相比,阴道凝胶经阴道给药的子宫局部吸收更高,值得临床推广。

雷贝拉唑肝、肠首过效应研究

目的研究雷贝拉唑在大白兔体内经十二指肠、门静脉与外周静脉等不同方式及不同剂量给药时的药代动力学,并探讨肠道、肝脏首过效应分别对其生物利用度的影响。方法在建立新西兰大白兔肠道血管通路模型基础上,从十二指肠(ID1.5、3、6mg·kg-1)、门静脉(PV1.5、3mg·kg-1)及耳缘静脉(V0·75、1.5、3mg·kg-1)不同途径、不同剂量给药,各时间点取血,高效液相色谱法检测雷贝拉唑血药浓度,评价其药代动力学,并计算生物利用度及肠道与肝脏提取率。结果随给药剂量增大,ID、PV、V给药时AUC0-t(mg·L-1·h)、AUC0-∞(mg·L-1·h)、Cmax(mg·L-1)均随剂量增大而升高(P<0.05),但Tmax(h)、T21(h)等参数无差异(P>0.05),CL(L·h-1·kg-1)则随给药剂量增加而降低(P<0.05)。经十二指肠给药1.5mg·kg-1时生物利用度为7.4%,3mg·kg-1时生物利用度为8.3%,肝脏提取率分别为84.8%、81.2%,肠道提取率分别为51.2%、56%。结论在大白兔各种给药方式时雷贝拉唑AUC0-t(mg·L-1·h)、AUC0-∞(mg·L-1·h)及Cmax(mg·L-1)均存在明显剂量依赖性;十二指肠给药时生物利用度较低,并且不呈剂量依赖性,原因主要为在肠道与肝脏经历较广泛的首过代谢。

CYP3A和P-糖蛋白在药物肠首过效应中的协同作用

P-糖蛋白(P-gp)是一种ATP依赖型的药物外排转运体,限制相应底物在小肠的吸收;CYP3A是肠上皮细胞中的一种重要的代谢酶,广泛参与药物的代谢。许多药物既是P-gp的底物,又是CYP3A的底物,两者共同作用可使药物口服后的首过效应增加,吸收程度降低。另有一些药物是P-gp和CYP3A的共同抑制剂,与P-gp和CYP3A的底物共同服用后能促进底物的吸收。本文对近年来关于P-gp和CYP3A在药物肠吸收首过效应中协同作用的研究报道作一综述。

系统性免疫炎症指数对急性前循环大血管闭塞机械取栓首次通过效应的预测价值

目的 研究系统性免疫炎症指数(SII)与急性前循环大血管闭塞机械取栓首次通过效应(FPE)的关系以及SII对FPE的预测价值。方法 回顾性连续纳入宝鸡市中心医院自2017年12月至2022年6月在神经内科住院并接受机械取栓治疗的急性前循环大血管闭塞患者219例,根据取栓装置首次通过闭塞血管后是否成功再通分为FPE组和非FPE组。比较两组患者的一般资料(性别、年龄及既往史如高血压病、糖尿病、高脂血症、冠心病、心房颤动、吸烟)、实验室指标(同型半胱氨酸、尿酸、白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数及SII)、临床资料[入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、入院时Albert卒中项目早期CT(ASPECT)评分、血栓负荷评分(CBS)、是否静脉溶栓、脑梗死类型及血管闭塞位置]、手术相关数据[发病至动脉穿刺时间、动脉穿刺至血管再通时间、血管再通技术、血管是否再通(以改良脑梗死溶栓分级评估)]和手术预后指标如症状性颅内出血、术后90 d改良Rankin量表(mRS)评分及患者死亡情况,将单因素分析中P<0.05的变量纳入多因素Logistic回归模型得出影响FPE的独立因素,构建列线图模型并分析其预测效能,绘制受试者工作特征(ROC)曲线并进行临床决策曲线分析(DAC),评估SII对FPE的预测作用及临床应用价值。结果 两组患者相比,年龄、高血压病、心房颤动、中性粒细胞计数、中性粒细胞与淋巴细胞计数比值、血小板与淋巴细胞计数比值、SII差异均有统计学意义(均P<0.05)。与非FPE组相比,FPE组入院时ASPECT评分高,CBS>6分比例高,差异均有统计学意义(均P<0.05);术后效果及预后指标方面,FPE组动脉穿刺至血管再通时间较非FPE组低[116(110,137) min比131(112,147) min],血管再通率高于非FPE组[100.0%(87/87)比79.5%(105/132)],术后90 d预后良好率高于非FPE组[49.4%(43/87)比29.5%(39/132)],症状性颅内出血发生率低于非FPE组[10.3%(9/87)比22.0%(29/132)],术后90 d内病死率低于非FPE组[4.6%(4/87)比12.1%(16/132)],差异均有统计学意义(均P<0.05)。Logistic回归分析结果显示,年龄(OR=0.962,95%CI:0.922~0.984)、高血压病(OR=0.774,95%CI:0.579~0.941)、入院时ASPECT评分(OR=2.587,95%CI:1.677~3.992)、动脉穿刺至血管再通时间(OR=0.913,95%CI:0.841~0.975)、CBS≥6分(OR=1.678,95%CI:1.142~6.961)、SII(OR=0.895,95%CI:0.801~0.971)是影响FPE的独立因素(均P<0.05)。根据Logistic回归分析结果构建列线图,此模型对FPE的预测效能较好,一致性指数(C-index)为0.848。ROC曲线提示SII联合基线模型预测FPE的曲线下面积为0.848(95%CI:0.792~0.904,P<0.05);DCA提示,SII联合基线模型风险阈值在0.01~0.87时有临床获益,单纯基线模型风险阈值在0.01~0.79、0.88~0.92时临床获益,但与单纯基线模型相比,SII联合基线模型临床净获益更高。结论 入院时SII减低是急性前循环大血管闭塞机械取栓获得FPE的预测因素,SII预测机械取栓FPE有潜在的临床应用价值。