艾司奥美拉唑镁肠溶干混悬剂体内外评价

目的:探究放大生产中处方筛选的溶出曲线表征方法,筛选合适批次的制剂进行体内生物等效性研究,降低体内生物等效性试验的风险。方法:通过溶出仪桨法和流通池法对不同批次(肠溶层增重不同)的制剂进行溶出曲线表征,挑选出合适的制剂进行空腹、餐后的生物等效性研究。结果:肠溶层增重30%的制剂A和肠溶层增重32%的制剂B在0.1 mol/L盐酸-pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出差异较小,在pH 4.5-pH 6.8磷酸盐缓冲液中,制剂A与参比制剂的溶出曲线更加拟合,受试者空腹、餐后口服制剂A后,艾司奥美拉唑的C_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)的几何均值比和90%置信区间均在80.00%~125.00%的等效区间内。结论:肠溶层增重30%的制剂A与参比制剂生物等效,溶出仪浆法联合流通池法可提高药物研发的效率。

依匹哌唑原位凝胶植入剂的体外释放研究

目的 建立一种依匹哌唑原位凝胶植入剂的体外释放方法,研究处方在体外的释放行为和缓释机制。方法 以抗精神病依匹哌唑为模型药物,制备以聚乳酸-羟基乙酸共聚物(polylactide glycolic acid, PLGA)/醋酸异丁酸蔗糖酯(sucrose acetate isobutyrate, SAIB)为基质的原位凝胶植入剂。开发体外释放检测方法,采用多种体外释放装置研究依匹哌唑原位凝胶植入剂的释放差异,考察体外释放的影响因素。结果 依匹哌唑在酯基封端PLGA/SAIB处方下显示出低突释和释放缓慢的特征,体外释放以扩散为主,符合0级释放模型。采用分层加样的流通池法,药物在14 d可达到完全释放,释放率达(85.4±2.4)%。结论 依匹哌唑原位凝胶植入剂适合采用流通池法进行体外评价,建立的体外释放方法操作简便、可靠。同时处方在体外表现出明显的缓释效果,且释放稳定。

流池法测定缬沙坦片溶出度的方法学研究

目的 建立测定缬沙坦片溶出度的方法,并对不同公司样品测定的溶出曲线进行比较。方法 采用流池法开环系统,以pH 6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质,流速为4 ml/min,在规定时间点取样后采用高效液相色谱法(HPLC)测定。比较不同公司样品用流池法和桨法测得的溶出曲线的差异。结果 缬沙坦在0.8~1258.8μg/ml浓度范围内线性关系良好(r=0.999),平均回收率为100.8%,RSD为0.8%(n=9)。选定Weibull模型对流池法数据进行拟合,得到特征溶出参数T_(50)和T_d。t检验统计分析表明,不同公司样品的特征溶出参数差异有统计学意义(P<0.05)。结论 本方法可用于缬沙坦片溶出度检查,为仿制药一致性评价提供参考。

基于流池法的氨糖美辛肠溶片体外溶出行为研究

目的:建立流池法测定氨糖美辛肠溶片的溶出度检查方法,并考察不同企业产品溶出行为,为科学评价药品质量提供参考。方法:采用流通池的开环系统,流速为8 mL·min^(-1),经0.1 mol·L^(-1)盐酸溶液中释放2 h后,再在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放2 h,对7家生产企业市售的氨糖美辛肠溶片进行体外溶出试验,在规定时间点取样后采用HPLC法测定氨糖美辛肠溶片中吲哚美辛的溶出量。以Weibull方程拟合溶出曲线,并提取溶出参数进行统计分析,评价体外溶出行为。结果:7家生产企业的氨糖美辛肠溶片体外溶出曲线的部分溶出参数有统计学差异,部分生产企业的氨糖美辛肠溶片溶出均一性较差。结论:该方法可为氨糖美辛肠溶片的质量一致性评价提供参考。

流通池法测定曲安奈德益康唑乳膏释放度的方法研究

目的建立流通池测定曲安奈德益康唑乳膏两个活性成分的释放度方法。方法采用流通池法闭合系统装置测定曲安奈德益康唑乳膏的释放度,分别考察释放介质、放置方式、流速及半透膜孔径对两个活性成分体外释放曲线的影响,比较两个生产企业市售产品体外释放行为的差异;以HPLC测定释放量,采用Luna C_(8)柱(250 mm×4.6 mm,5μm),梯度洗脱,检测波长227 nm,柱温40℃,流速1.0 mL/min,进样量100μL。结果以含0.05%十二烷基硫酸钠的0.9%氯化钠溶液为释放介质,温度为(32±0.5)℃,流速为16 mL/min,半固体适配器半透膜孔径为2.7μm,过滤装置为0.45μm混合纤维素膜,可以获得既能有效释放又具有一定区分力的释放曲线。曲安奈德在浓度0.0052~0.7803μg/mL范围内线性良好(r=0.9994),硝酸益康唑在浓度0.0552~8.2851μg/mL范围内线性良好(r=0.9993)。两个生产企业的体外释放曲线存在显著性差异,活性成分粒度可能是影响释放行为差异的主要因素之一。结论该方法准确度好、灵敏度高,可用于曲安奈德益康唑乳膏的释放度检查,对优化处方及生产工艺具有重要意义,并有利于推动企业一致性评价工作。

流通池法控制制剂释放的应用前景及体内外相关性的探讨

流通池法作为一种新型的溶出度检查方法,有着广阔的应用前景,特别是在药物释放支架、混悬剂、植入剂及微球、脂质体等新剂型中的应用更是具有很大的实用价值,可以很好地弥补传统溶出度方法的不足。在国外,流通池法正逐渐成为溶出度研究的热点。本文系统地介绍了流通池法的历史、现状及应用原理,并对其目前国内外的应用情况做了归纳、总结和前景预测,进一步探讨了流通池法在体内外相关性研究的优越性。

流通池法测定复方酮康唑乳膏释放度的方法研究

目的:建立适用于复方酮康唑乳膏的释放度检查方法。方法:采用流通池法测定复方酮康唑乳膏的释放度,释放介质为0.01 mol·L^(-1)盐酸溶液,流速为8 mL·min^(-1);以 HPLC 测定释放量,使用 Symmetry C_(18)柱(3.9 mm×150 mm,5 μm),流动相0.02 mol·L^(-1)磷酸氢二钠溶液-甲醇(25:75,用磷酸调节 pH 至6.9±0.1),流速1 mL·min^(-1);检测波长为225 nm。结果:酮康唑在0.3～18μg·mL^(-1)浓度范围内线性良好(r=0.9999);平均回收率(n=9)为99.8%,RSD 为0.67%。同一厂家的复方酮康唑乳膏释放曲线稳定,在24 h 内释放药物超过65%;不同厂家的复方酮康唑乳膏释放曲线不同。结论:本方法可用于复方酮康唑乳膏的释放度检查,对于药物乳膏的质量控制具有指导意义。

不同厂家复方酮康唑乳膏释放度的比较

目的以不同厂家复方酮康唑乳膏释放度的比较数据为例,论证建立释放度的重要性。方法采用流通池法进行体外释放度实验,以HPLC法测定酮康唑含量,计算累计释放百分率,并以威布尔方程拟合释放参数,用方差分析对组间溶出参数进行统计学分析。比较5个厂家复方酮康唑乳膏的体外释放度。结果5个厂家复方酮康唑乳膏体外释放度拟合参数m,T50,Td和T80均存在显著性差异(P<0.01)。结论说明不同厂家复方酮康唑乳膏的释放度存在差异,乳膏的体外释放度能够评价其质量。

流通池法测定甲硝唑口腔粘贴片的释放度

目的:建立测定甲硝唑口腔粘贴片释放度的方法,并对不同公司样品测定的释放曲线进行比较。方法:采用流通池法闭环系统,以磷酸盐缓冲液(p H 6.6)为溶出介质,流速为4 ml·min^-1,在规定时间点取样后采用HPLC法测定。比较不同公司样品在流通池法和篮法下的释放度。结果:甲硝唑在6.024~100.400μg·ml^-1浓度范围内线性关系良好(r=0.999 9),平均回收率为99.5%,RSD为0.48%(n=9)。经Weibull方程拟合后,不同公司样品测定的释放度拟合参数差异有统计学意义(P<0.01)。结论:不同公司甲硝唑口腔粘贴片的释放度存在差异,本法可用于甲硝唑口腔粘贴片的释放度检查。

甲硝唑口颊片的释放度测定及不同测定方法的结果比较

建立测定甲硝唑口颊片释放度的方法,并对不同装置不同厂家测定的释放曲线进行比较。分别采用新建立的流通池法、篮法以及原标准的小杯法考察甲硝唑口颊片的体外释放特性,在规定时间点取样后采用HPLC测定。对测定结果进行释药曲线的相似性分析和威布尔参数的统计学分析。甲硝唑在3.012.50.20μg/mL内线性关系良好(r=0.9999),样品溶液在24h内稳定。相同装置下,不同厂家释放曲线不相似。经Weibull方程拟合后,A厂样品在篮法和流通池法下,得到的特征溶出参数不存在显著性差异(P>0.05),B厂样品在不同装置下得到的特征溶出参数存在显著性差异(P<0.01)。不同厂家甲硝唑口颊片的释放特性存在明显差异,本研究所建流通池法和篮法均可用于甲硝唑口颊片的释放度检查,对完善甲硝唑口颊片的质量控制有指导意义。

不同厂家银杏叶片中5种黄酮类成分的溶出度测定及其质量分析

目的 针对“原料相同所生产的中成药质量不同,如何开展质量一致性评价?”的问题,以原料组成基本清楚的银杏叶提取物为对象,构建流通池法测定银杏叶片溶出度的方法,并对其参数进行优化,以探讨中成药溶出度用于质量一致性评价的可行性。方法 采用流通池闭环系统,将银杏叶片置于装满玻璃珠的流通池内,流速8 mL·min^(-1),溶出介质为150 mL水,温度37℃,脉动频率0 Hz,于30,60,120,240,360,480 min取样3 mL(同时补充已预热的新鲜溶出介质3 mL),HPLC法测定各指标成分(manghaslin、蝶豆素、芦丁、烟花苷、水仙苷)含量,并计算累积溶出度,绘制溶出曲线。选择3个厂家9个批次的市售产品进行溶出度检查,并对其溶出曲线的相似因子和释放方程进行拟合。结果 不同厂家同规格的银杏叶片的含量虽然一致性较好,但不同厂家不同批次的5种黄酮苷4 h的累计溶出度从10%到90%不等,差异极大,且多数低于70%的常规标准,说明尽管原料相同,不同的制剂水平和生产工艺细节,产品质量和临床疗效可能差异极大,因此要保证中成药制剂质量的有效性和一致性,开展溶出度检查至关重要。结论 所建立的流通池溶出度测定方法能够较好地区分不同厂家样本的溶出行为,在一定程度上能够反映工艺及处方对产品质量的影响,对于规范药品生产具有应用价值。

膜剂用漏槽式溶出装置的初步验证与应用

研制了膜剂用漏槽式溶出装置,以探索建立膜剂溶出度的测定方法。取样精确度和温度控制测试结果表明,在1、2和5 mL/min的流速条件下,取样精度和温度控制符合使用要求。选取盐酸格拉司琼口溶膜、马来酸阿塞那平舌下膜、甲磺酸雷沙吉兰舌下膜和他达拉非口溶膜为模型药物,对药膜的固定方式、流体形态及溶出池密封性进行了验证分析,并做出改进。结果表明,以滤芯结构分散溶出介质,以筛网固定膜剂并实现密封性增强的溶出池设计可实现基础溶出检测功能,且具有一定的应用普适性,以及满足不同种类药膜和不同流速条件下溶出度测试需求的潜力。

流通池法检测西吡氯铵含片的溶出度

采用流通池法检测西吡氯铵(1)含片的溶出度,并对溶出介质浓度、玻璃珠构建方式和用量、流通池流速进行了优化,同时使用建立的方法检测自制样品和参比样品的溶出曲线。结果显示,溶出介质浓度、玻璃珠用量对释放行为的影响不大,不同的玻璃珠构建方式和流通池流速对释放行为的影响较大。本法具有一定的可行性和区分能力,可用于评价1含片的体外溶出行为。

流通池法在中成药质量评价中的优势分析——以丹参片为例

为探索中药多成分的质量一致性评价方法,构建适宜于中成药多成分特点的溶出度评价方法,该文以中成药丹参片为对象,通过系统比较流通池法与小杯法对其水溶性和脂溶性主要有效成分溶出行为的影响,探讨流通池法在中成药溶出度评价中应用的特点与优势。以含0.5%SDS的水溶液为溶出介质,分别以《中国药典》2020年版收载的小杯法和新收载的流通池法(闭环法)进行溶出度测定,绘制丹参片中的水溶性成分丹酚酸B及脂溶性成分丹参酮Ⅱ_(A)的累积溶出曲线并对溶出模型进行拟合及相似度分析,以找出流通池法的特点与优势。其中小杯法溶出条件:以150 mL含0.5%SDS的水溶液为溶出介质,转速75 r·min^(-1),温度(37±0.5)℃,分别于0.25、0.5、1、2、4 h取样3 mL,同时补充同温度同体积的新鲜溶出介质;流通池法溶出条件:选用流通池闭环系统,将丹参片置于预装约6.7 g玻璃珠的流通池内,以150 mL含0.5%SDS的水溶液为溶出介质,流速20 mL·min^(-1),温度及取样设置同小杯法。结果表明,与小杯法相比,流通池法对2种成分的溶出行为差异辨识性更强、灵敏度更高,更能反映制剂质量的差异,特别是对水难溶的脂溶性成分来说,该优势更为明显。鉴于2种方法的体外释药动力学行为无本质差异,提示流通池法不仅可代替传统的桨法,而且还能更好地指导制剂的处方开发和发现制剂的质量问题。

流通池法测定药物溶出度的应用进展

目的综述流通池法测定药物溶出度的研究进展和应用情况。方法以国内外发表的关于流通池法测定药物溶出度的研究论文为基础,对该方法的发展历程、应用原理、该方法如何模拟体内环境、如何满足日益涌现的新型制剂评价要求等关键问题进行探讨。结果与结论流通池法作为一种新型的溶出度检查方法较传统方法更能满足当代涌现出的大量新剂型以及对于溶出度测定方法体内外相关性的要求,在制剂方面的研究和质量控制方面有着非常广阔的前景。

头孢丙烯国产口服制剂质量评价与生物等效性初步预测的研究

目的:评价头孢丙烯国产口服制剂质量并初步预测生物等效性。方法:采用HPLC法分析原料及制剂的杂质谱变化,采用光纤探头与流通池法结合,模拟胃肠环境下,研究头孢丙烯片、分散片和胶囊的溶出曲线及溶出行为差异。HPLC法:采用Alltima-C_(18)色谱柱(4.6 mm×250 mm,3.5μm),柱温25℃,流速1.0 mL·min^(-1);有关物质测定时以0.23%磷酸二氢铵溶液—甲醇的为流动相,梯度洗脱,检测波长为225 nm;溶出曲线实验时,以磷酸二氢铵溶液(称取磷酸二氢铵20.7 g.加水1 800 mL使溶解,用磷酸调节pH至4.4)-乙腈(90∶10)为流动相,检测波长为280 nm。光纤溶出法:分别以水、介质1、介质2为溶出介质,溶出体积900 m ,采用转篮法,转速为100 r·min^(-1),分别在4、8、10、30 min时取样。流通池法:以水、介质1、介质2为溶出介质,温度37.0℃,流速4 mL·min^(-1),分别在3、6、10、15、30 min时取样。结果:国产头孢丙烯制剂中主要杂质为头孢羟氨苄,属工艺杂质;各剂型中头孢羟氨苄与总杂质控制较好,分别约含0.3%和0.4%左右;与专利药相比,无明显差异;国产头孢丙烯片具有与专利药相同的体外溶出行为;分散片和胶囊的体外溶出行为与片剂相似,无明显差异,表现为快速释放。结论:头孢丙烯国产口服制剂质量较好,工艺较稳定;国产头孢丙烯片与专利药相比,药品质量无差异,体外溶出实验初步预测二者生物等效;而分散片和胶囊的快速溶出,对保证头孢丙烯的临床抗菌效果是有利因素。

流通池法测定马来酸依那普利片溶出度及对其体内外相关性的考察

目的:依据马来酸依那普利片人体血药浓度数据,建立与之相关的体外流通池溶出度测定方法,并用此方法考察5厂家马来酸依那普利片的溶出度。方法:选取20名男性健康受试者口服20mg马来酸依那普利片后血药浓度数据,用3P97药代动力学软件进行拟合,选取最适模型计算各时间点吸收分数;采用流通池法测定马来酸依那普利片的体外溶出度,溶出介质为水,流速为4mL·min-1层流流动方式;以体内吸收分数(Fa)对相应时刻的体外累积溶出百分率(Fd)进行回归;用Weibull分布模型对5厂家溶出曲线进行拟合,提取溶出参数并进行统计分析。结果:马来酸依那普利片药代动力学过程符合一室模型,建立的流通池法测定的体外累积溶出量与体内吸收分数具有非常显著相关性,回归方程为Fa=4.338+0.975Fd,r=0.950,(P<0.01)。5厂家之间马来酸依那普利片溶出参数m、t50及td有非常显著性差异(P<0.01)。结论:所建立的马来酸依那普利片流通池测定方法具有良好的体内外相关性,可以区分不同厂家产品的溶出情况并进行质量控制。

流通池法测定尼古丁缓释贴剂的释放度

目的:建立测定尼古丁缓释贴剂中尼古丁释放度的方法。方法:采用流通池法,并与原研厂采用的碟上桨法进行结果比较。流通池法测定条件:释放介质为0.0015mol·L-1磷酸水溶液,流速为4mL·min-1,层流流动方式;采用高效液相色谱法测定尼古丁的释放度;用模型法零级、一级、Higuchi方程等和相似因子法分别对不同释放介质的释放曲线进行拟合,提取释放参数并进行统计学分析。结果:建立的流通池法与碟上桨法测定结果无显著性差异(P>0.05)。结论:所建立的方法简便、可行,为缓释贴剂释放度测定方法提供了一种新的选择,并可用于相关制剂的质量控制。

星点设计-效应面法优化水杨酸校正片在流通池中的释放

目的:采用水杨酸校正片考察流通池法对非崩解型片剂释放的影响,了解非崩解型片剂在其中的释放行为。方法:以星点设计-效应面法对释放条件进行优化,以溶出介质流速和玻璃珠的用量为考察因素,以水杨酸校正片在30,60,90,120min的释放度为考察指标,采用多元线性回归及二次多项式拟合,建立指标与考察因素之间的数学关系,根据最优数学模型描绘效应面,再根据效应面优选最适条件进行验证。结果:二次多项式是描述指标与因素之间的最佳模型,在选定区域水杨酸校正片释放度的理论预测值与实测值偏差较小,模型具有良好的预测性。结论:所建立的模型可用于考察非崩解型片剂在流通池中的释放行为。

双零级模型法测定地塞米松植入剂的释放度

在地塞米松植入剂(dexamethasone implants,DI)的释放度实验中,地塞米松(dexamethasone,DXM)的降解不可避免,导致流池法测定的释放度结果仅达到70%~80%时即发生释放度曲线下降的现象。研究表明,DI在释放度实验每个取样区间制剂中的药物呈近似零级释放,并且DXM在释放介质水(含0.05 mg·mL-1苯扎氯铵)中按零级速率降解。依据上述结果,本文建立的双零级模型推导出每个取样区间的释放度Ri的计算公式为[Rim-R(i-1)m×(Cin/Ci0)]×2/(1+Cin/Ci0)。在每个取样区间,只需要测定初期和末期的释放介质,以及同法实验的原料液溶液中的主药量,即可计算包括降解药物在内的药物释放总量。本文还分析了双零级模型法测定的释放度曲线产生波动的原因和误差来源,并提出解决方案。结果表明,双零级模型较好地解决了DI在经典释放度测定法中遇到的问题,可以为长效注射剂释放度实验中药物降解的定量表征提供一种方案。