细菌分裂蛋白及FtsZ抑制剂的研究进展

近年来,由于抗生素的滥用,耐药性细菌广泛出现,对人体健康的威胁日益严峻.随着临床用药的选择不断减少,迫切需要开发新的抗菌药物,特别是新作用机制的抗菌分子来对抗出现的耐药菌.细胞分裂温度敏感.突变体Z(filamenting temperature-setnsitive mutant Z,FtsZ)作为细菌分裂的必需蛋白质,是目前研究最热门的作用靶点之一.FtsZ是一高度保守的蛋白质,在大多数原核细胞的细胞分裂中发挥着关键作用,本文回顾了细菌分裂蛋白的结构特点及其生物学功能,并综述了以FtsZ为靶点的抗菌药物研究的进展.

利用计算机模拟筛选可特异性结合并抑制FtsZ聚合的小分子化合物

FtsZ(丝状温度敏感蛋白Z)是微管蛋白在原核生物中的同源物,在细胞分裂过程中起着关键作用.利用枯草芽孢杆菌的FtsZ晶体结构,针对其GTPase位点,对8万个小分子进行了虚拟筛选,结果发现了7个可以结合到GTPase口袋中的小分子化合物.依据预测的结合模式,这些小分子可以分为2组.其中组1基本上完全占据了GTP/GDP的结合位置,与GTP的嘌呤结合口袋附近的疏水氨基酸F136、F183、L190可能具有相互作用.而组2的小分子所占据的结合位置则与GTP/GDP有明显区别.本工作预测的小分子化合物可以成为潜在的抑制剂,以它们作为起点,我们下一步将通过生化试验检测其抑制效果,从而为开发抑制剂提供基础.

以FtsZ为靶点的抗结核药物筛选模型的建立及应用

目的发现结核分枝杆菌Fts Z的特异性抑制剂,为开发针对该靶点的新型抗结核化合物奠定基础。方法克隆和表达结核分枝杆菌Fts Z蛋白并优化其酶活测活方法,构建Fts Z抑制剂的高通量筛选模型;对化合物库中2万个化合物进行筛选,将筛选得到的抑制剂212H进行IC50以及分子水平活性测定;用菌液稀释法评价212H对结核标准株、临床分离株以及耐药株的抗结核活性。结果得到了较纯的结核分枝杆菌Fts Z蛋白,建立并优化了Fts Z酶活测定体系以及其抑制剂的高通量筛选模型,筛选得到1个具有较高抑制率的抑制剂212H,该抑制剂具有显著的体外抗结核活性。结论建立了稳定的结核分枝杆菌Fts Z抑制剂的高通量筛选模型,应用该模型筛选得到的抑制剂具有抗结核活性。

FtsZ抑制剂作为新型抗菌分子的研究进展

近年来,由于抗生素的不合理使用,导致新型耐药性细菌不断出现,严重危害人类健康,迫使我们急需发现新型抗菌药物来对抗耐药性细菌引起的感染。FtsZ蛋白是细菌分裂的必需蛋白,在细菌分裂增殖过程中起着关键作用。当FtsZ的功能受到抑制时,细菌的分裂增殖亦会被抑制,最终导致细菌死亡。FtsZ蛋白是目前热门的抗菌新靶点之一。本文回顾了FtsZ蛋白的生物学功能,总结了以FtsZ为靶标的新型抗菌分子的研究进展。

结核分枝杆菌FtsZ抑制剂的筛选和活性研究

目的筛选结核分枝杆菌FtsZ的特异性抑制剂,为抗结核药物的研发提供先导化合物。方法应用本实验室已经建立的结核分枝杆菌FtsZ抑制剂筛选模型对化合物库进行筛选,获得能够抑制FtsZ的化合物202E,对其进行IC50以及分子水平活性测定,并利用DS 4.0软件将化合物202E与FtsZ的活性位点进行对接。结果化合物202E能够抑制结核分枝杆菌FtsZ的GTP酶活性,其IC50为15.46μmol/L。202E还能够抑制FtsZ蛋白的聚合。通过分子对接,发现202E能够与FtsZ的GTP结合位点结合,抑制FtsZ的GTP酶活性。结论化合物202E是活性较好的结核分枝杆菌FtsZ抑制剂。

小檗碱衍生物的合成及抗菌活性研究

小檗碱具有广谱抗菌活性,但抑菌效果不强。本文对小檗碱进行结构改造,获得了具有更高抗菌活性的小檗碱衍生物。将经典的FtsZ(Filamenting temperature-sensitive mutant Z)抑制剂PC190723衍生物的苯并噻唑类活性片段引入到小檗碱中,对小檗碱进行结构改造并对其进行体外抗菌活性实验。合成出了10个小檗碱衍生物,其中有5个化合物对金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗菌活性明显优于小檗碱。

基于MOE软件的本科生专业综合实验项目设计——耐药性金黄色葡萄球菌FtsZ抑制剂的虚拟筛选与验证

以耐药性金黄色葡萄球菌细丝温度敏感蛋白Z(FtsZ)抑制剂的虚拟筛选为例,在食品类专业综合实验课程教学中借助MOE软件,基于分子对接原理方法从花椒活性小分子库中筛选细菌FtsZ蛋白靶向抑制剂。通过配体小分子数据库的建立、受体蛋白质处理、对接参数设置、筛选结果评价和活性验证等内容,帮助学生系统掌握基于分子对接的活性分子虚拟初筛和活性验证工作流程,降低学生理解分子抑菌机制的难度,增强对跨学科交叉研究新手段的认识,拓展研究方法和创新能力。

细胞分裂蛋白FtsZ抑制剂的研究进展

细菌耐药性问题日益严重,越来越多的致病菌对现有抗生素产生了耐药性。开发新靶点的抗生素迫在眉睫。FtsZ是介导细菌细胞分裂的关键蛋白,由于与人类微管蛋白序列的差异,有可能设计选择性作用于细菌FtsZ而不干扰宿主细胞的抑制剂,FtsZ蛋白有希望成为抗菌药物研究的新靶点。本文从人类微管蛋白抑制剂、GTP类似物、天然产物和化合物库广筛等方面综述了以FtsZ为靶点的抗菌药物研究的最新进展。

靶向FtsZ的细胞分裂抑制剂的研究进展

细菌耐药性的日益凸显严重威胁着人类健康。传统的筛选方法已经难以筛选到新的抗生素。运用新的技术去开发新的抗生素迫在眉睫。FtsZ(filamentous temperature-sensitive protien Z)作为一种广泛存在于细菌中的重要的细胞分裂蛋白目前广受关注。该文简要概述了FtsZ在细胞分裂中的作用,靶向FtsZ的细胞分裂抑制剂筛选模型的建立,以及已经筛选获得的一些具有生理活性的FtsZ抑制剂。