Statistical design and evaluation of a propranolol HCl gastric floating tablet

The purpose of this research was to apply statistical design for the preparation of a gastric floating tablet(GFT)of propranolol HCl and to investigate the effect of formulation variables on drug release and the buoyancy properties of the delivery system.The contents of polyethylene oxide(PEO)WSR coagulant and sodium bicarbonate were used as independent variables in central composite design of the best formulation.Main effects and interaction terms of the formulation variables were evaluated quantitatively using a mathematical model approach showing that both independent variables have significant effects on floating lag time,%drug release at 1 h(D_(1h))and time required to release 90%of the drug(t_(90)).The desired function was used to optimize the response variables,each with a different target,and the observed responses were in good agreement with the experimental values.FTIR and DSC studies of the statistically optimized formulation revealed there was no chemical interaction between drug and polymer.The statistically optimized formulation released drug according to first order kinetics with a non-Fickian diffusion mechanism.Evaluation of the optimized formulation in vivo in human volunteers showed that the GFT was buoyant in gastric fluid and that its gastric residence time was enhanced in the fed but not the fasted state.

吴茱萸碱胃漂浮片制备及其对家兔胃黏膜损伤的保护作用

目的制备吴茱萸碱胃漂浮片,并考察其对家兔胃黏膜损伤的保护作用。方法粉末压片法制备胃漂浮片。以HPMC K15M用量、十六醇用量、碳酸氢钠用量为影响因素,2、6、12 h内累积释放度的综合评分为评价指标,Box-Behnken响应面法优化处方。30只家兔随机分为正常组、模型组、吴茱萸碱胃漂浮片低剂量组(20 mg/kg)、吴茱萸碱胃漂浮片高剂量组(40 mg/kg)、西咪替丁组(20 mg/kg),灌胃给药13 d,第14天灌胃给予无水乙醇制备胃黏膜损伤模型,计算胃黏膜损伤指数、溃疡抑制率,观察胃组织病理变化。结果最佳处方为HPMC K15M用量25.5%,十六醇用量7.0%,碳酸氢钠用量13.6%,平均浮动滞后时间为76 s,漂浮时间为12 h,12 h内累积释放度大于90%,综合评分为1.6分。吴茱萸碱胃漂浮片高剂量组胃黏膜损伤指数为2.08±0.40,溃疡抑制率为58.56%,接近西咪替丁。结论吴茱萸碱胃漂浮片体外缓释作用明显,并且对家兔胃黏膜损伤具有保护作用。

尼可地尔胃漂浮型缓释片的研制

开发一种基于粉末直压工艺制备尼可地尔胃漂浮型缓释片。以HPMC K100M与Kollidon SR为骨架通道,以累计释放度、起漂时滞与总漂浮时长为评价指标,成功制备出尼可地尔胃漂浮型缓释片。该缓释片体外释放时间可达24 h,起漂时滞为3 min,总漂浮时长超过12 h。对制备的尼可地尔胃漂浮型缓释片进行质量评价,片重差异、硬度以及脆碎度均符合药典要求,片重差异为3.5%,硬度均在10~12 kg,脆碎度减失差重为0.34%。

尼莫地平胃内滞留漂浮型缓释片的研究

将尼莫地平先制成速释型固体分散体，再压制成胃内滞留漂浮型缓释片（ＮＭＦＳＲＴ）。均匀设计法优选处方，并考察处方因素对尼莫地平释放的影响，在人体内对ＮＭＦＳＲＴ进行了初步评价。结果表明优选处方于体外漂浮达１０ｈ，０１５～６ｈ释放符合零级动力学。ＨＰＭＣ量越大，药物释放越慢，ＰＥＧ６０００量越大，释放越快。饮食后ＮＭＦＳＲＴ于胃内滞留时间约５ｈ，空腹时约３ｈ；对照非漂浮片饭后服滞留时间为３ｈ，空腹２ｈ排空。体内相对生物利用度为３９１４６％，ＭＲＴ较普通片延长一倍多。

左金胃漂浮缓释片中小檗碱、巴马汀、吴茱萸碱和吴茱萸次碱的体外释放规律和机制研究

目的探讨左金胃漂浮缓释片体外多成分释放的规律和机制。方法采用转篮法以人工胃液为介质,以HPLC法测定左金胃漂浮缓释片中小檗碱、巴马汀、吴茱萸碱和吴茱萸次碱在8 h内的体外累积释放率,通过相似因子比较法、Higuchi方程,零级、一级释放方程等释放模型拟合法以及Peppas方程研究左金胃漂浮缓释片多成分释放的规律。结果左金胃漂浮缓释片中4种生物碱的平均释放曲线相互之间的相似因子均大于80%,均以Higuchi释放模型为最佳拟合模型,释放机制均为扩散协同骨架溶蚀作用。结论左金胃漂浮缓释片中生物碱类成分的释放具有均衡缓释性。

辅料因素对胃漂浮片的制备及漂浮能力的影响

目的以较难压缩成型且压缩后表观密度较大的三七粉为模型药物，研究影响中药胃漂浮片漂浮能力的关键因素。方法利用粉体压缩特性分析仪，建立常用辅料应力缓和曲线数据库，比较三七粉的应力缓和曲线与常用辅料曲线的相似度；将质量比不同的十六醇与三七粉混合制粒，比较在相同条件下的压缩功和对应压块的表观密度，筛选出十六醇的最佳用量；通过正交实验设计，比较各种辅料因素对漂浮能力的影响。结果三七粉应力缓和曲线与玉米淀粉最相似；十六醇与三七粉的质量比为1：20时为最优制粒比例；胃漂浮片中羟丙甲基纤维素（HPMC）用量占总质量的30％以上时，较易形成凝胶骨架；低黏度HPMC、起泡剂中含有NaHCO3有利于漂浮片的溶蚀；制备了5min内起漂、续漂时间在8～24h间的胃漂浮片。结论选择合适的凝胶骨架剂、起泡剂，平衡片剂的硬度与密度的矛盾，是成功制备胃漂浮片的关键因素；本研究对中药胃漂浮片制备中辅料的筛选具有一定的借鉴意义。

基于“药辅合一”的中药复方缓释制剂研究——以芍药甘草胃漂浮片为例

目的:制备芍药甘草胃漂浮缓释片,探讨以壳聚糖为主要辅料制备中药复方缓释制剂的可行性。方法:以片剂成型性为评价指标,单因素考察压片方法、药物辅料混合等工艺环节,找出影响壳聚糖辅助药物成型的关键因素;以芍药内酯苷、芍药苷、甘草苷、甘草酸铵4个成分在8 h内的平均累积释放度为评价指标,进行L_9(3~4)正交试验,优选芍药甘草胃漂浮片成型工艺。结果:药物辅料混合方法对芍药甘草胃漂浮片成型性有显著影响,压片方法影响不明显;经优选所得处方可使芍药甘草胃漂浮片持续释药时间>8 h,持漂时间>12 h。结论:以壳聚糖为主要辅料进行中药复方缓释制剂制备工艺研究具有一定的可行性,本研究中影响片剂成型的关键因素为药物与辅料混合。

戊己胃漂浮缓释片多组分体外释放行为研究

目的考察戊己胃漂浮缓释片中多成分体外释放行为及机制。方法采用浆法以人工胃液为介质,运用HPLC法测定戊己胃漂浮缓释片中芍药苷、盐酸小檗碱、吴茱萸碱和吴茱萸次碱在12 h内的体外累积释放率,通过相似因子法结合拟合释放模型研究戊己胃漂浮缓释片体外释放行为。结果盐酸小檗碱、吴茱萸碱和吴茱萸次碱相似因子大于50,芍药苷和生物碱成分相似因子小于50,4种成分体外释放均符合Higuchi模型。结论戊己胃漂浮缓释片中生物碱成分体外释放具有同步性,可达到缓释长效效果。

羟丙基甲基纤维素对左金胃漂浮缓释片的漂浮性能和药物释放特征的影响

目的:探讨不同品种的羟丙基甲基纤维素(HPMC)对左金胃漂浮缓释片的漂浮和释药特征的影响,并优选最佳品种。方法:以不同厂家生产的7个HPMC品种为主要辅料制备7种左金胃漂浮缓释片,以起漂时间和持续漂浮时间评价制剂的漂浮性能,以小檗碱和巴马汀体外释放度评价制剂的释放特征。结果:HPMCMK-100000和MK-15000制备的片子快速崩解,不具有漂浮和缓释特征;K-100M和MK-4000所制备的片子起漂时间长,药物释放缓慢;60RT-50、K-4M和MK-1500所制备的片子起漂时间短,持续漂浮时间长,药物释放速度适中,均可作为左金胃漂浮缓释片的亲水凝胶骨架材料。结论:HPMC的品种显著影响左金胃漂浮缓释片的漂浮和释药特征,HPMC60RT-50为最佳品种。

用均匀设计合并相关分析优选雄黄胃内漂浮滞留片的处方及制剂工艺

目的:利用均匀设计法及相关分析优选雄黄胃内滞留漂浮片的处方配比。方法:以不同处方配比的羟丙甲基纤维素(HPMC)为骨架材料,采用均匀设计法及相关分析筛选制剂配方并进行体外累积溶出度的测定。结果:体外溶出度符合实验预期要求;释药机制是通过溶蚀和扩散同时完成的。结论:雄黄胃内漂浮滞留片基本达到设计要求,满足缓释、安全的要求。

地稔总酚胃内漂浮片制备工艺的研究

目的：优选地稔总酚胃内漂浮片的制备工艺。方法：选择Ⅳ丙烯酸树脂、HPMCK4M,MCC101、十八醇为辅料,干法直接压片,以体外漂浮性能和体外释放性能为指标筛选地稔总酚胃内漂浮片的处方,并进一步研究压片压力对体外漂浮性能和体外释放性能的影响。结果：地稔总酚胃内漂浮片的最优处方和工艺为：地稔总酚有效部位、Ⅳ丙烯酸树脂和十八醇分别为处方比例的31%,MCC101为7%,加硬脂酸镁适量,干法直接压片,控制压力3~4 kg。结论：该工艺重现性好,为地稔总酚胃内漂浮片的制备提供依据。

薄膜包衣对头孢氨苄胃内漂浮片的影响

目的：考察薄膜包衣对头孢氨苄胃内漂浮片释药特性和起漂性能的影响。方法：采用3种不同型号欧巴代（Opadry、Omdry Ⅱ和OpadryAMB）膜材和3种渗透性的丙烯酸树脂[Eudragit RL 30D、RS 30D和RL 30D／RS 30D（1：1）]对头孢氨苄胃内漂浮片包衣，分别以Oparary和Eudragit RL 30D／RS 30D（1：1）对4，6，9，12kg硬度的片剂包衣，增重1％-3％，考察上述包衣条件对头孢氨苄胃内漂浮片释放特性和起漂性能的影响。结果：3种不同型号欧巴代包衣、不同包衣增重及4种硬度片芯包衣的片剂与未包衣片相比，释放特性无明显变化，起漂时间均大于15min，比未包衣前显著延长；6—9kg硬度片芯以渗透性适宜的Eudragit RL 30D／RS 30D（1：1）包衣，增重1％-2％均能保证15min内起漂，释药特性与未包衣前无明显变化。结论：对水具有渗透性、能束缚二氧化碳气体并具有一定抗张强度的衣材是胃内漂浮片优选的包衣材料.

弥罗松酚胃漂浮片的制备

目的研究弥罗松酚胃漂浮片制备工艺。方法通过考察不同处方的休止角、片剂的体外释放度和体外漂浮性,确定最优处方,并制备该片剂。结果最优处方为:弥罗松酚(纯度95.7%)20 g,pH依赖型丙烯酸树脂Ⅱ号(EudragitⅡ)200 g、羟丙甲纤维素400 g、微晶纤维素126 g、硬脂酸250 g,硬脂酸镁4 g,用直接粉末压片法制备了弥罗松酚胃漂浮片。结论制备弥罗松酚胃漂浮片的工艺简单合理,具有较好的体外漂浮性和合适的体外释放度。

应用卡波姆971PNF制备胃内漂浮型缓释片及其体外评价

目的 :研制以卡波姆 971PNF为骨架材料的新型胃内漂浮型缓释片。方法 :分别以诺氟沙星和盐酸二甲双胍为难溶性和易溶性模型药物 ,以卡波姆 971PNF和碳酸氢钠为主要辅料制成胃内漂浮型缓释片 ,转篮法测定了漂浮片的释放度并检测其漂浮性能。结果 :卡波姆 971PNF含量在 10 %左右时 ,对诺氟沙星有明显的缓释作用 ,碳酸氢钠对释放速率有影响 ,随着卡波姆 971PNF含量的增加 ,诺氟沙星趋向于零级释放。卡波姆971PNF含量在 2 0 %左右时 ,对盐酸二甲双胍有明显的缓释作用 ,碳酸氢钠对释放速率影响不明显 ,其体外释放行为符合Higuchi方程。卡波姆 971PNF及碳酸氢钠均对漂浮性能有影响 ,而硬度对漂浮性能影响小。结论 :以卡波姆 971PNF制备的胃内漂浮型缓释片具有起漂快 ,漂浮时间长 ,缓释效果好 ,制备工艺简单等优点。

盐酸环丙沙星胃漂浮型缓释片家犬体内生物利用度

目的:检测盐酸环丙沙星胃漂浮缓释片与普通片在家犬体内的生物利用度。方法:采用高效液相色谱法测定家犬体内的血药浓度。用3P97药动学程序拟合,计算药动学参数并评价生物等效性。结果:盐酸环丙沙星普通片和胃漂浮缓释片的Cmax分别为(3.7±0.7)mg·L-1和(2.5±0.8)mg·L-1,tmax分别为(1.8±0.8)h和(3.7±0.5)h,AUC0→24分别为(20.5±3.7)mg·h·L-1和(21.4±4.7)mg·h·L-1,MRT分别为(5.7±0.5)h和(7.5±0.7)h,相对生物利用度Fr=104.2%。结论:盐酸环丙沙星胃漂浮缓释片有很好的缓释效果,与参比制剂生物等效。

费氏七味胃阴胃漂浮缓释片的制备及体外释放度研究

目的研制稳定的费氏七味胃阴胃漂浮缓释片,探讨其体外释药模式。方法以羟丙基甲基纤维素(HPM-CK4M)、十八醇、碳酸氢钠、微晶纤维素等为辅料,采用粉末直接压片法制备费氏七味胃阴胃漂浮缓释片,以漂浮性能、芍药苷释放度为考察指标,进行处方初步筛选,并采用L9(34)正交设计法对处方进行优化。结果制备的胃漂浮型缓释片在0.1 mol/L HCl中10 min内起漂,指标成分芍药苷2 h释放约30%,6 h释放约50%,10 h释放80%以上,满足12 h释放要求,体外接近零级释放,Riger Peppas方程拟合分析表明该缓释片属于药物扩散和骨架溶蚀混合控释机制。结论费氏七味胃阴胃漂浮缓释片具有良好的漂浮性和稳定的释药性。

维生素C胃漂浮片的研制

研制了维生素C胃漂浮片,考察其漂浮和释药性能,确定最优处方。根据辅料性质及制剂质量要求,通过单因素试验确定影响维生素C胃漂浮片性能的主要参数,然后通过正交试验确定最佳处方及试验条件。试验采用干粉直接压片制得维生素C胃漂浮片,在人工胃液中考察其漂浮性能并用滴定法检测其释药量。研制的维生素C胃漂浮片的迟滞时间小于5 min,持续漂浮时间都大于12 h,其8 h的累积释药量大于80%。结果表明所研制的维生素C胃漂浮片具有良好的漂浮特性和释药性能。

尼莫地平胃内滞留漂浮型缓释片的人体内评价

目的：观察尼莫地平胃内滞留漂浮型缓释片的胃内漂浮状况及胃内滞留时间，比较其与普通尼莫地平片人体内药物动力学及生物利用度。方法：健康志愿者２名，空腹或饮食后口服掺入放射性活度各为１．８５×１０８Ｂｑ的９９ｍＴｃ漂浮缓释片及普通对照片，体外用ＥＣＴ观察，考察体内滞留情况；６名健康志愿者单剂量交叉口服漂浮片及普通片，描绘药－时曲线，统计矩法计算ＡＵＣ、相对生物利用度及ＭＲＴ。ＨＰＬＣ法测定血浆中尼莫地平含量。结果：漂浮缓释片空腹胃内滞留＜３ｈ，饮食后约５ｈ；对照片空腹２ｈ已排空，饮食后约３ｈ排空。缓释片相对生物利用度为３９１．４６％。结论：自制尼莫地平胃内滞留漂浮型缓释片可以显著延长胃内滞留时间，并能提高生物利用度。

HPLC法测定复方法莫替丁胃内漂浮型缓释片中法莫替丁的含量

采用HPLC法测定复方法莫替丁胃内漂浮型缓释片的含量,色谱柱为Kromasil C18柱(150 mm×4.6 mm,5μm),流动相为0.05%三乙胺溶液-乙腈(87∶13),检测波长254 nm,流速1 mL/min。结果表明,法莫替丁含量在0.51～2.53μg范围内与峰面积呈良好线性关系(r=0.999 3),平均回收率为100.85%,RSD=2.19%。建立的方法灵敏、准确、重现性好,可有效控制复方法莫替丁含量胃内漂浮型缓释片的质量。

琥珀酸亚铁胃内滞留漂浮型缓释片的制备及体外释放度研究

目的：制备琥珀酸亚铁胃内滞留漂浮型缓释片。方法：以缓释片的漂浮性及体外释放度为评价指标，对缓释骨架材料、粘合剂等进行了考察，最终确定最优处方。结果：优选的处方为每片含琥珀酸亚铁27．59％，十八醇27，59％，羟丙甲基纤维素K4M41．38％，单硬脂酸甘油酯0．34％，润滑剂适量。该处方片剂在硬度为6～7kg·mm^-2时立即起漂，体外持漂24h以上，释放规律符合Higuchi方程。结论：本制剂工艺简单，所用辅料易得，成本低，制得琥珀酸亚铁胃内滞留漂浮型缓释片起漂快，释放度符合要求。